Aggressivt melanom: Cirkulær RNA forklarer spredning
Forskere har zoomet ind på de fine molekylære og epigenetiske mekanismer, der forklarer den aggressive spredning af melanom.
Sammen med DNA og proteiner er RNA en af de tre essentielle makromolekyler, der er nødvendige for alle former for liv.
Den typiske proces på basis af alle kendte livsformer består af tre trin: Den genetiske information fra vores DNA - som fungerer som "blueprint" af cellen - omdannes til en RNA "fotokopi", som igen hjælper med at skabe proteiner krævet af cellen.
Mest RNA er i lineær form. Imidlertid er nogle RNA-molekyler cirkulære. Disse kaldes cirkulære RNA'er (circRNA).
Lineært RNA koder for proteiner, men meget få circRNA'er har klart forstået funktioner. Faktisk er det medicinske samfund først nu begyndt at belyse circRNAs bidrag til normal fysiologi og sygdom, skriver forfatterne til et nyt papir.
Så hvad er rollen for circRNA'er i spredning af melanom? Seniorstudieforfatter Eva Hernando, Ph.D. - en lektor ved Institut for Patologi ved New York University (NYU) Langone Health - og kolleger satte sig for at undersøge.
Spørgsmålet er vigtigt, forklarer forskerne i deres Kræftcelle undersøgelse, fordi metastatisk spredning er årsagen til 90% af dødsfald relateret til kræft. Det afgørende øjeblik, hvor kræft spredes til et metastatisk punkt, kan afgøre resultatet for en person med kræft.
Melanom er en god model til at undersøge mekanismerne bag metastase, fordi dens spredning er særlig aggressiv: Metastase kan forekomme fra primære tumorer på kun få millimeter.
Genetiske fejl forklarer, hvordan melanomcancerceller opstår fra normale celler, men DNA-fejl fortæller ikke hele historien, når det kommer til at forklare, hvordan kræften spredes, siger forskerne.
Hvordan en circRNA kan drive eller stoppe metastaser
Så i den nye undersøgelse gennemførte Hernando og team eksperimenter i cellekulturer fra humant melanomvæv og musemodeller for at undersøge rollen af circRNA'er.
Analyserne afslørede, at et circRNA kaldet CDR1as er nøglen. Når epigenetisk tavs, fremmer dette molekyle spredning af kræft, og når det aktiveres, hæmmer det kræftens aggressive spredning.
Tidligere undersøgelser, skriver forfatterne, har antydet en potentiel funktion af circRNA'er: De kan binde sig til proteiner, der derefter binder til RNA og påvirker cellulære funktioner.
I denne specifikke undersøgelse viste forskerne, at metastase opstår, når interaktionen mellem CDR1as og et sådant RNA-vedhæftende protein forstyrres. Det RNA-bindende protein kaldes IGF2BP3.
Hernando og kolleger tavede CDR1as for at se, hvordan det ville påvirke metastase. De så, at når CDR1as blev slukket, strejfede det RNA-bindende protein IGF2BP3 frit og fremmede metastase.
I modsætning hertil forbinder CDR1as med IGF2BP3, når det aktiveres, hvilket forhindrer det i at afvige til andre pro-metastatiske proteiner.
"Vi fandt, at CDR1as holder tilbage et kendt pro-kræftprotein kaldet IGF2BP3, der afslører en ny funktion af CDR1as, der kan have terapeutiske implikationer," forklarer første undersøgelsesforfatter Douglas Hanniford, Ph.D., en instruktør ved Institut for Patologi ved NYU Langone Health .
Holdet afslørede også de epigenetiske mekanismer, hvorigennem CDR1as blev dæmpet og ikke længere produceret i melanomceller.
Epigenetiske ændringer i gener påvirker deres funktion uden at ændre deres DNA-kode.
"Vores undersøgelse giver ny indsigt i den aggressive opførsel af melanom, og [det] er den første, der udsætter et circRNA som en undertrykker af metastase."
Eva Hernando, Ph.D.
