Alzheimers: Cellemekanisme fjerner defekt protein
Opbygningen af defekte tau-proteiner er et fremtrædende træk ved neurodegenerative sygdomme såsom Alzheimers. De defekte proteiner danner tangles, der forstyrrer hjernens funktion og dræber nerveceller eller neuroner.
Nu har forskere identificeret et molekyle, der spiller en vigtig rolle i at hjælpe med at forhindre ophobning af giftigt tau-protein i hjernen.
Molekylet, der har navnet vacuolar protein sortering 35 (VPS35), identificerer og fjerner defekte tau-proteiner fra neuroner.
Ved hjælp af humane celler viste forskere fra Lewis Katz School of Medicine (LKSOM) ved Temple University i Philadelphia, PA, at de kunne kontrollere tau-opbygning ved at ændre niveauerne af VPS35.
De beskriver resultaterne i en Molekylær psykiatri studieopgave.
"En stor del af, hvad VPS35 gør," siger seniorundersøgelsesforfatter Prof. Domenico Praticò, direktør for LKSOMs Alzheimers Center i Temple, "er at sortere ud og transportere dysfunktionelle proteiner til nedbrydningssteder."
Forskeren og hans kolleger fandt også, at VPS35's virkning på tau afhænger af aktiviteten af cathepsin D, et enzym, der nedbryder proteiner i celler.
Neuroner sårbare over for defekte proteiner
Den korrekte foldning af proteiner er nødvendig for cellefunktion. Hvis de foldes forkert, fungerer de ikke ordentligt og kan forstyrre vitale processer. For at beskytte mod dette har celler mekanismer til at rydde defekte proteiner ud.
Ikke desto mindre forekommer ophobning af defekte proteiner. Neuroner er særligt sårbare over for misfoldede proteinaflejringer på grund af deres unikke biologi. Denne sårbarhed kunne forklare, hvorfor mangelfuld proteinakkumulering ofte findes i neurodegenerative sygdomme.
Tau er et af de mest almindelige proteiner, der danner toksiske aflejringer i hjernen. Forskere kalder denne tilstand tauopati.
Tidligere undersøgelser har allerede fremhævet, at der opstår problemer med VPS35 i Alzheimers sygdom. Disse undersøgelser har også vist, at mennesker med Alzheimers sygdom har mindre VPS35 i deres hjerner.
Indtil den nylige forskning var det imidlertid uklart, hvordan VPS35 relaterede til tau-opbygning.
Prof. Praticò siger, at han og hans team satte sig for at afgøre, om VPS35 har en rolle i at rydde defekt tau i celler.
Sænkning af VPS35 øger tauaflejringer
Til deres undersøgelse anvendte holdet hjernevæv fra mennesker med enten progressiv supra-nuklear parese (PSP) eller Picks ’sygdom. De valgte disse to betingelser, fordi deres giftige proteinaflejringer kun kommer fra defekt tau.
I modsætning hertil har hjernen hos mennesker med Alzheimers sygdom tendens til at akkumulere aflejringer af to defekte proteiner: beta-amyloid og tau.
Forskerne fandt ud af, at niveauerne af VPS35 var 50% lavere i PSP og Picks 'prøver end i hjernevæv hos mennesker, der ikke havde en neurodegenerativ sygdom.
I eksperimenter på dyrkede humane celler fandt de, at de direkte kunne kontrollere mængden af tauopbygning ved at ændre niveauerne af VPS35. Derudover fandt de, at effekten var afhængig af cathepsin D-aktivitet.
Dette er den første undersøgelse, der viser, at VPS35 har en rolle i tauopati.
Synaptisk tilslutning reduceret med 40–50%
Holdet ændrede derefter VPS35-niveauer hos mus med tau-opbygning i deres hjerner. De viste, at reduktion af VPS35 forværrede dyrenes hukommelse og indlæringsevne og nedsat bevægelseskontrol.
Da forskerne undersøgte dyrenes hjernevæv, fandt de, at sænkning af VPS35 havde forstyrret synapser i neuroner og betydeligt beskadiget deres evne til at kommunikere.
Dyrene mistede ca. 40-50% af deres “synaptiske tilslutningsmuligheder” som et resultat af at sænke VPS35.
Holdet antyder, at det kunne være muligt at udvikle et lægemiddel, der gendanner VPS35-funktionen i neurodegenerative sygdomme. De planlægger allerede at undersøge denne mulighed.
Prof. Praticò antyder, at målretning mod en mekanisme i stedet for et enzym kan være en mere levedygtig tilgang.
"Når tau dvæler i celler, er det meget dårligt for synapser, de steder, hvor neuroner mødes og udveksler signaler."
Prof.Domenico Praticò
