Alzheimers: Almindeligt gen forklarer, hvorfor nogle stoffer fejler
Ny indsigt i en bestemt genvariant kan hjælpe med at forklare, hvorfor nogle Alzheimers-lægemidler virker hos visse mennesker, men kan fejle hos andre. Resultaterne kræver en mere personlig tilgang til lægemiddeltest.
Tidligere på året fandt en undersøgelse ledet af dr. Kinga Szigeti, ph.d., som er direktør for Alzheimers sygdom og hukommelsesforstyrrelser ved University of Buffalo, NY, et nøglegen, der hjalp med at forklare, hvorfor nogle Alzheimers lægemidler viste løfte i dyremodeller, men mislykkedes hos mennesker.
Genet kaldes CHRFAM7A, og det er specifikt for mennesker, selvom kun 75% af mennesker har det. Det er et såkaldt fusionsgen - det vil sige en fusion mellem et gen, der koder for en receptor for neurotransmitteren acetylcholin, og en type enzym kaldet kinase.
Acetylcholin spiller en nøglerolle i hukommelse og læring, og forskere har længe knyttet det til udviklingen af Alzheimers.
CHRFAM7A-fusionsgenet koder for "[alfa] 7-nikotinacetylcholinreceptoren", men fordi det kun gør det hos mennesker, har lægemidler rettet mod alfa-7-receptoren vist sig at være vellykkede i prækliniske, dyremodeller, men ikke i humane.
Den tidligere undersøgelse foretaget af Dr. Szigeti og hendes team viste, at CHRFAM7A har en modulerende virkning på optagelsen af proteinet beta-amyloid, som er et kendetegn for Alzheimers. Denne tidligere undersøgelse var imidlertid i vævskulturer.
I den nylige undersøgelse så Dr. Szigeti og hendes team på, hvordan dette gen påvirker lægemiddeleffektiviteten hos mennesker.
Forskerne præsenterede deres resultater på Alzheimers Association International Conference, som fandt sted i Los Angeles, CA.
Gen forklarer, hvorfor nogle stoffer fejler
Dr. Szigeti forklarer, at CHRFAM7A-genet er til stede i to varianter: en funktionel og en, der ikke oversættes til et protein. ”Dette deler befolkningen 1 til 3 mellem ikke-bærere og bærere,” siger forskeren.
Hun forklarer også, at 3 ud af 4 Alzheimers-lægemidler, der nu er tilgængelige, retter sig mod alle acetylcholinreceptorer.
Imidlertid har lægemidler, der specifikt målretter mod alfa-7 acetylcholinreceptoren, indtil videre mislykkedes hos mennesker.
"Da dette humane fusionsgen ikke var til stede i de dyremodeller og screeningssystemer, der blev brugt til at identificere lægemidler, er 75% af Alzheimers patienter, der bærer dette gen, mindre tilbøjelige til at have gavn og er derfor i en ulempe."
Dr. Kinga Szigeti
”Dette tegner sig muligvis for det translationelle hul,” fortsætter hun.
Hvorfor vi har brug for mere personaliserede stoffer
"Med denne undersøgelse sammenlignede vi effekten af cholinesterasehæmmere hos patienter, der gjorde eller ikke bar dette gen," siger Dr. Szigeti.
Holdet brugte data fra en 10-årig kohortestudie udført af Texas Alzheimers Research and Care Consortium, som involverede 345 mennesker med Alzheimers.
"Folk, der ikke har [CHRFAM7A] -genet, reagerer bedre på de tilgængelige lægemidler nu," rapporterer Dr. Szigeti. "Vores arbejde bekræfter, at Alpha 7 er et meget vigtigt mål for behandling af Alzheimers, men den rigtige model - en menneskelig model - skal bruges, når man tester nye lægemidler," tilføjer hun.
Med andre ord kan et lægemiddel fungere godt for 25% af mennesker med Alzheimers, men mislykkes i de resterende 75% og omvendt. Dette antyder, at en mere personlig tilgang er nødvendig, når man behandler Alzheimers og screener for potentielle nye lægemidler.
"Denne forskning giver et bevis på konceptet, at da forskellige mekanismer fungerer i Alzheimers hos forskellige patienter, er vi nødt til at udvikle mere personaliserede behandlinger, der viser sig at være mere effektive hos enkeltpersoner."
Dr. Kinga Szigeti
Forskerne understreger, at deres undersøgelse kun er et bevis på koncept med sine egne begrænsninger, og at forskere har brug for at foretage randomiserede, dobbeltblinde forsøg for at bekræfte resultaterne.
