Alzheimers: Kan målretning mod denne mekanisme vende hukommelsesfald?
En ny genetisk tilgang, der reparerer ødelagte forbindelser mellem hjerneceller, kan føre til behandlinger, der gendanner hukommelseskapacitet i Alzheimers sygdom.
Den nye tilgang vender ændringer til genekspression, der har tendens til at forekomme i de senere stadier af sygdommen.
Forskere ved State University of New York i Buffalo demonstrerede, hvordan metoden var i stand til at vende Alzheimers hukommelsesfald hos mus.
Meget genetisk forskning om årsagerne til Alzheimers sygdom fokuserer på ændringer i gener af DNA.
Den nye undersøgelse fokuserer dog på epigenetik, der vedrører mekanismer, der kan tænde og slukke gener uden at forstyrre deres DNA-kode.
Et papir om arbejdet findes nu i tidsskriftet Hjerne.
”I denne artikel,” siger seniorforfatter Zhen Yan, Ph.D., som er professor ved Institut for Fysiologi og Biofysik, “vi har ikke kun identificeret de epigenetiske faktorer, der bidrager til hukommelsestabet, vi fandt også måder midlertidigt at vende dem om i en dyremodel af [Alzheimers sygdom]. ”
Alzheimers sygdom og tab af synapser
Alzheimers sygdom er den førende årsag til demens. Ifølge Verdenssundhedsorganisationen (WHO) har mellem 60 og 70 procent af de 50 millioner mennesker verden over, der lever med demens, Alzheimers.
De fleste mennesker, der udvikler Alzheimers sygdom, begynder at opleve symptomer i alderen 60 til 70 år. De har svært ved at huske, tænke og udføre enkle daglige opgaver. Til sidst vil de ikke være i stand til at leve uafhængigt.
Selvom eksperter ikke fuldt ud forstår årsagerne til Alzheimers sygdom, foreslår de, at den udvikler sig på grund af en kombination af gener, miljø og livsstil.
Et af de karakteristiske træk ved Alzheimers sygdom er en type hjerneskade, der fører til tab af synapser, som er forbindelserne mellem neuroner eller hjerneceller.
Signaler fra en celle overføres til en anden ved hjælp af kemiske budbringere kaldet neurotransmittere, som krydser et hul i synapsen.
Epigenetik og glutamatreceptorer
For at kommunikation på tværs af synapser skal fungere effektivt, har hjerneceller brug for en overflod af specialiserede proteiner kaldet receptorer. En af disse, glutamatreceptoren, er afgørende for kortvarig hukommelse og læring, siger Yan.
Det ser ud til, at det mest signifikante fald i hukommelses- og tænkningskompetencer sker i de senere stadier af Alzheimers sygdom, og en væsentlig årsag til dette synes at være tabet af glutamatreceptorer.
"Vi fandt ud af, at der ved Alzheimers sygdom," forklarer Yan, "er mange underenheder af glutamatreceptorer i frontal cortex nedreguleret, hvilket forstyrrer de excitatoriske signaler, som forringer arbejdshukommelsen."
Hun tilføjer, at de epigenetiske ændringer, der forekommer i Alzheimers tendens til at forekomme i de senere stadier af sygdommen. Dette er når folk kæmper for at bevare nye oplysninger og opleve "det mest dramatiske kognitive tilbagegang."
Forskellige epigenetiske mekanismer kan tænde og slukke for gener eller opregulere eller nedregulere deres ekspression.
For eksempel kan nogle mekanismer sætte kemiske mærker på et gens DNA eller ændre strukturen på dets emballage for at gøre dele af dets DNA mere eller mindre tilgængelige for celleprocesser.
Hvor genet koder for et protein, vil opregulering eller nedregulering føre til, at celler udgør mere eller mindre af proteinet.
Forskerne opdagede, at den type epigenetiske mekanisme, der forårsagede en reduktion i glutamatreceptorer, var en emballeringsændrende, der går under navnet "repressiv histonmodifikation".
De fandt tegn på øget repressiv histonmodifikation i musemodellen af Alzheimers og i postmortem væv hos mennesker med sygdommen.
Den epigenetiske mekanisme nedregulerer genet og reducerer produktionen af glutamatreceptorer. Dette "fører til tab af synaptisk funktion og hukommelsesunderskud," siger Yan.
Nye anvisninger til behandling af hjernesygdomme
Da der er enzymer, der styrer repressiv histonmodifikation, antyder fundene, at lægemidler, der er målrettet mod dem, kan være lovende kandidater til behandling af Alzheimers.
I yderligere arbejde med musemodellerne bekræftede holdet, at dette sandsynligvis ville være tilfældet.
Injektion af dyrene med forbindelser, der blokerer enzymerne, førte til forbedringer i arbejds-, rumlig og genkendelseshukommelse, der varede i ca. 1 uge.
Forbedringerne faldt også sammen med en “genopretning af glutamatreceptorekspression og funktion i frontal cortex,” bemærker Yan.
Alzheimers og andre sådanne hjernesygdomme knytter sjældent til kun et gen. De er normalt polygenetiske, dvs. de involverer mange gener, der hver kun har en lille effekt.
Yan siger, at fordi epigenetiske processer ofte påvirker flere gener, kan de tilbyde mere frugtbare behandlingsmål for polygenetiske tilstande.
"En epigenetisk tilgang kan korrigere et netværk af gener, som kollektivt vil gendanne celler til deres normale tilstand og gendanne den komplekse hjernefunktion."
Zhen Yan, Ph.D.
