Alzheimers sygdom: Hjernens immunceller kan tilbyde nyt behandlingsmål
Et kendetegn ved Alzheimers sygdom er masseringen af sammenfiltret tau-protein i hjernen. Nu foreslår en ny undersøgelse af mus, at en type hjerneimmuncelle kaldet mikroglia driver vævsskader, der er forbundet med tau-klumpning.
Hjernescanning af mennesker med Alzheimers sygdom har afsløret, at hjerneskaderne, der ledsager glemsomhed og forvirring, bliver synlige kort efter, at tau-tangles begynder at smelte sammen i en masse.
En nylig Journal of Experimental Medicine papir forklarer, hvordan mikroglia bliver aktive, når tau-klumperne begynder at danne sig.
Undersøgelsens forfattere viste også, at eliminering af mikroglia i høj grad reducerede tau-relateret skade i hjernen hos mus, der var genetisk modificeret til at udvikle proteinfletter.
De antyder, at resultaterne peger på en ny måde at forsinke demens, som tau-relateret hjerneskade forårsager hos mennesker.
”Hvis du kunne målrette mod mikroglia på en bestemt måde og forhindre dem i at forårsage skade,” siger seniorundersøgelsesforfatter David M. Holtzman, professor i neurologi ved Washington University School of Medicine i St. Louis, MO, “Jeg tror det ville være en virkelig vigtig, strategisk, ny måde at udvikle en behandling på. ”
Giftigt protein og ødelæggelse af hjernevæv
Alzheimers er en tilstand, der ødelægger hjernevæv. Selvom forskere ikke er helt sikre på, hvordan denne almindelige form for demens opstår, har de to hovedmistænkte i deres syn: tau og beta-amyloidprotein.
Obduktionsbevis har afsløret, at de fleste mennesker udvikler plaques af beta-amyloid og tau-tangles med alderen. Imidlertid synes de med Alzheimers sygdom at have mange flere af dem. Derudover har disse proteiner tendens til at samle sig i et forudsigeligt mønster, der begynder i hukommelsesområder i hjernen og derefter spredes.
I den sunde hjerne understøtter tau-protein neuronernes funktion, som er de nerveceller, der udgør hjernens kommunikationssystem. Proteinet stabiliserer mikrotubuli, som er strukturer, der hjælper neuroner med at transportere molekyler og næringsstoffer.
Imidlertid kan tau-protein også opføre sig unormalt og samle sig i giftige klumper, der forstyrrer og dræber neuroner.
Dette forekommer ikke kun i Alzheimers, men også i andre progressive hjernetilstande som kronisk traumatisk encefalopati. Dette er en tilstand, der ofte forekommer hos boksere og fodboldspillere efter gentagne hovedskader.
Den nye undersøgelse vedrører mikroglia's rolle i tau-klumpningsprocessen. Microglia er immunceller, der ligger i centralnervesystemet (CNS) og styrer dets vækst, udvikling og funktion.
Microglia's dobbelte rolle
I tidligere undersøgelser havde professor Holtzman og kolleger allerede afdækket et forhold mellem mikroglia og tau, der syntes at beskytte CNS: De fandt ud af, at immuncellerne har evnen til at begrænse dannelsen af toksiske former for proteinet.
Men hvad de så, fik dem også til at mistanke om, at forholdet kunne være dobbeltkantet.
Det så ud til, at forsøg fra mikroglia for at fjerne tau-tangles i senere stadier af sygdommen kunne skade nabolande neuroner.
Så teamet besluttede at se nærmere på mikroglia-tau-forholdet ved hjælp af genetisk ændrede mus, der producerer en human tau, der let formes til klumper.
Disse mus udvikler normalt tau-tangles i en alder af 6 måneder og viser symptomer på hjerneskade omkring 9 måneder.
Nogle af musene bar også en variant af mennesket APOE gen, der øger en persons risiko for at udvikle Alzheimers 12 gange. Holdet havde tidligere fundet ud af, at denne variant, kaldet APOE4, øger i høj grad toksiciteten af tau på neuroner.
Da musene nåede 6 måneder, tog forskerne noget til side og supplerede deres diæt i yderligere 3 måneder med en forbindelse, der reducerer mikroglia i hjernen. De gav resten placebo, så de kunne sammenligne virkningerne.
Tilstedeværelse af mikroglia afgørende for hjerneskade?
Da musene nåede en alder af 9,5 måneder, undersøgte efterforskerne og sammenlignede deres hjerner. De fandt ud af, at tilstedeværelsen af mikroglia gjorde en betydelig forskel for hjernens svind.
Mus med tau-tangles og den høje risiko APOE4 gen, der ikke modtog noget mikroglia-nedbrydende supplement, viste svær hjernekrympning.
Dette resultat antydede, at mikroglia skal være til stede for at hjerneskade kan forekomme.
I modsætning hertil førte fraværet af mikroglia som følge af at tage tilskuddet næsten ikke nogen hjernekrympning i de tangle-udsatte mus med APOE4 risiko gen.
Derudover så deres hjerner sunde ud og viste lidt tegn på giftig tau.
Holdet fandt også, at tangle-udsatte mus med en slettet APOE genet havde ringe hjernekrympning og viste få tegn på giftig tau.
Yderligere eksperimenter afslørede det APOE ser ud til at udløse mikroglia. Når de først er aktive på denne måde, driver mikroglia udviklingen af de giftige tau-tangler, der ødelægger hjernevæv, foreslår forskerne.
'Microglia driver neurodegeneration'
"Microglia driver neurodegeneration," siger den første undersøgelsesforfatter Yang Shi, Ph.D., en postdoktorforsker i professor Holtzmans laboratorium, "sandsynligvis gennem betændelsesinduceret neuronal død."
”Men selvom det er tilfældet, hvis du ikke har mikroglia, eller du har mikroglia, men de ikke kan aktiveres, går skadelige former for tau ikke videre til et avanceret stadium, og du får ikke neurologisk skade,” tilføjer hun.
Disse resultater antyder, at mikroglia har en nøglerolle i neurodegeneration og kan være et nyttigt mål i behandlingen af Alzheimers sygdom og andre neurodegenerative tilstande.
Selvom forbindelsen, som holdet brugte til at reducere mikroglia i musens hjerner, ikke ville være egnet til brug hos mennesker, kunne den tjene som udgangspunkt for lægemiddeludvikling.
Udfordringen vil være at finde en måde at målrette mod mikrogliaen på det tidspunkt, hvor de begynder at favorisere sygdom snarere end sundhed.
"Hvis vi kunne finde et lægemiddel, der specifikt deaktiverer mikroglia lige i starten af neurodegenerationsfasen af sygdommen, ville det absolut være værd at evaluere det hos mennesker."
Professor David M. Holtzman
