Alzheimers: Hvordan vokser tau-tangles?
Ny forskning i Journal of Biological Chemistry nedbryder processen, hvorigennem tau-tangles vokser, så længe de gør. Resultaterne kan føre til nye terapier, der er målrettet mod dannelsen af tau-aggregater i Alzheimers sygdom.
Et af kendetegnene ved Alzheimers sygdom er de såkaldte tau-tangles. Tau er et protein indeholdt i nervecellernes axoner.
Mere specifikt hjælper tau med at danne mikrotubuli - vigtige strukturer, der transporterer næringsstoffer inden for nerveceller.
I en sund hjerne hjælper tau-proteinet disse mikrotubuli med at forblive lige og stærke. Men i Alzheimers kollapser tau i aggregater kaldet tangles. Når dette sker, kan mikrotubuli ikke længere opretholde transporten af næringsstoffer og andre vigtige stoffer i nervecellerne, hvilket i sidste ende fører til celledød.
Hvor giftigt og skadeligt disse tau-tangles kan være, og hvor langt de kan sprede sig, afhænger af deres længde. Indtil nu vidste forskerne imidlertid ikke, hvorfor nogle tau-tangles er længere end andre i Alzheimers, eller hvordan disse aggregater i første omgang vokser så længe.
Men nu har forskere ved Ohio State University i Columbus udtænkt en matematisk model, der har hjulpet dem med at forklare, hvilke biologiske processer der ligger bag dannelsen af tau-tangles.
Den nye forskning, udført af Carol Huseby, Jeff Kuret og Ralf Bundschuh, forklarer, hvordan tangles vokser og når forskellige længder.
Hvordan tau fibriller forlænges
Huseby og kolleger startede med en grundlæggende to-trins model for tau-aggregering. Trin et består af to tau-proteiner, der langsomt binder sammen, og trin to involverer yderligere tau-molekyler, der binder sig til de to proteiner.
Forskerne udvidede denne grundlæggende model til at omfatte yderligere måder, hvorpå taufibriller opfører sig. Forskere har tidligere beskrevet fibriller som "de sammenfiltrede tangler".
Den ændrede model forudsagde, at tau-proteinet ville bryde ned i flere korte fibriller. Forskerne vidste imidlertid, at tau-tangler under mikroskopet afslører lange fibriller, ikke korte.
Så i et forsøg på at forklare uoverensstemmelsen mellem, hvad modellen forudsagde, og den mikroskopiske virkelighed, spekulerede forskerne på, om kortere fibriller slog sig sammen for at danne lange fibriller på en lignende måde som hårforlængelser.
Yderligere eksperimenter, hvor forskerne mærkede tau-fibriller med fluorescerende farver, afslørede, at lange fibriller faktisk var sammensat af kortere, forskelligt farvede fibriller, der havde samlet sig i enderne.
Så vidt forfatterne kender, viser disse fund for første gang, at taufibriller kan vokse i størrelse ved at tilføje mere end blot et enkelt protein ad gangen. Snarere kan kortere fibriller knyttes til hinanden, hvilket forlænger en fibril hurtigere.
Undersøgelsesmedforfatter Kuret forklarer, at resultaterne kan kaste lys over, hvordan tau sammenfiltreres - og implicit sygdommen selv - kan spredes fra en celle til en anden. Når en lang fibril er "opdelt i små stykker, kan de diffundere, hvilket letter deres bevægelse fra celle til celle," siger han.
Desuden siger forskerne, at resultaterne hjælper med at belyse, hvordan tau fibriller kan vokse til at blive hundreder af nanometer lange. En sådan viden kan også føre til en ny klasse stoffer, som kan forhindre tau i at aggregeres.
I fremtiden planlægger forskerne at ændre deres model for at tage højde for de mange nuancer, der gør tau-proteinet så komplekst. For eksempel anvendte denne serie eksperimenter kun en type tau, men der er seks isoformer af proteinet. Også kemiske processer, såsom fosforylering, kan yderligere ændre proteinets struktur.
