Alzheimers kan snart blive behandlet med hiv-lægemidler
Ny forskning viser, at et HIV-enzym spiller en afgørende rolle i at drive Alzheimers-relateret hjernepatologi ved at ændre APP-genet. Resultaterne berettiger "øjeblikkelig klinisk evaluering af HIV-antiretrovirale terapier hos mennesker med Alzheimers sygdom," siger forfatterne til undersøgelsen.
Anset som "den mest underkendte folkesundhedskrise i det 21. århundrede", er Alzheimers sygdom den sjette største dødsårsag i USA og har ingen kendt kur.
I øjeblikket lever 5,7 millioner mennesker i USA med tilstanden, og Center for Disease Control and Prevention (CDC) forudsiger, at sygdommens byrde vil fordobles inden 2060.
Alzheimers lægger også en betydelig belastning på det amerikanske sundhedssystem. Ifølge nylige skøn kostede Alzheimers og andre former for demens US $ 226 milliarder dollars i 2015, og kære bruger milliarder af ubetalte timer på at tage sig af mennesker med tilstanden. Cirka 40 procent af disse plejere udvikler depression.
Det medicinske samfund arbejder hårdt på at prøve at forstå, hvordan denne svækkende lidelse opstår, og hvad der kan gøres for at stoppe den. For eksempel er et af de spor, forskerne hidtil har, det såkaldte APP-gen.
APP-genet koder for et protein kaldet amyloidprecursorprotein, der findes i hjernen og rygmarven blandt andre væv og organer.
Mens den nøjagtige rolle for APP-proteinet stadig er ukendt, har forskere fundet forbindelser mellem mutationer i dette gen og risikoen for Alzheimers sygdom, der begynder tidligt. Specifikt kan over 50 forskellige mutationer i APP-genet udløse tilstanden og tegner sig for cirka 10 procent af alle tidlige Alzheimers tilfælde.
Ny forskning, offentliggjort i tidsskriftet Natur, tilbyder hidtil usete afsløringer i APP-genet. Forskere ved Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute (SBP) i La Jolla, CA, fandt, at den samme type enzym, der gør det muligt for HIV at inficere celler, rekombinerer APP-genet på en måde, der skaber tusindvis af nye genetiske varianter i neuroner hos mennesker. med Alzheimers.
Resultaterne forklarer muligvis ikke kun, hvordan APP driver den giftige ophobning af beta-amyloidproteiner - hvilket er et kendetegn for Alzheimers sygdom - men ændrer også "grundlæggende, hvordan vi forstår hjernen og Alzheimers sygdom", ifølge Dr. Jerold Chun, Ph. D., seniorforfatter af det nye papir.
Det er afgørende, at de nye resultater antyder, at antiretrovirale terapier, der i øjeblikket anvendes til behandling af HIV, også kan være nyttige til behandling af Alzheimers.
Når genrekombination 'går galt'
Dr. Chun og hans team brugte banebrydende analyseteknikker, der fokuserede på enkelt- og multiple celleprøver til at studere APP-genet i Alzheimers og sunde hjerneprøver.
De fandt ud af, at APP-genet opdrætter nye genetiske variationer inden for neuroner gennem en proces med genetisk rekombination. Specifikt kræver processen revers transkriptase, som er det samme enzym, der findes i HIV.
Omvendt transkription og "genindsættelse af de genetiske varianter tilbage i det originale genom" skabte permanente DNA-ændringer, der fandt sted "mosaisk."
"Genrekombination blev opdaget som både en normal proces for hjernen og en, der går galt i Alzheimers sygdom," forklarer Dr. Chun, som også er professor og senior vice president for Neuroscience Drug Discovery ved SBP.
Forskerne rapporterer, at 100 procent af hjerneprøverne, der havde den neurodegenerative tilstand, også havde et uforholdsmæssigt stort antal forskellige APP-genetiske variationer sammenlignet med sunde hjerner.
Undersøgelsens seniorforfatter forklarer: "Hvis vi forestiller os, at DNA er et sprog, som hver celle bruger til at 'tale', fandt vi ud af, at kun et enkelt ord i neuroner kan producere mange tusinde nye, tidligere ukendte ord."
"Dette er lidt som en hemmelig kode, der er indlejret i vores normale sprog, der dekodes ved genrekombination," tilføjer Dr. Chun. "Den hemmelige kode bruges i sunde hjerner, men ser også ud til at være forstyrret i Alzheimers sygdom."
Behandling af Alzheimers med hiv-lægemidler
Dr. Chun og kolleger antyder, at antiretroviral terapi, der blokerer revers transkriptase, kan være en vellykket behandling for Alzheimers.
"Vores resultater giver en videnskabelig begrundelse for øjeblikkelig klinisk evaluering af HIV-antiretrovirale terapier hos mennesker med Alzheimers sygdom."
Dr. Jerold Chun
"Sådanne undersøgelser kan også være værdifulde for højrisikopopulationer, såsom mennesker med sjældne genetiske former for Alzheimers sygdom," tilføjer forskeren.
Forskerne påpeger også, at seniorer med hiv, der tager antiretroviral medicin, ikke har tendens til ikke at udvikle Alzheimers sygdom, hvilket kan understøtte forskernes konklusioner.
Forskerne siger også, at deres fund kan tjene til at forklare et mysterium, der har forvirret forskere i årevis. Det medicinske samfund accepterer bredt tanken om, at opbygningen af et giftigt protein kaldet beta-amyloid forårsager Alzheimers neurodegeneration.
Men når forskere testede behandlinger, der var designet til at målrette mod denne toksiske ophobning i kliniske forsøg, mislykkedes sådanne behandlinger.
Men de nye fund, siger Dr. Chun og teamet, kaster lys over denne forbløffende modsætning. "De tusinder af APP-genvariationer i Alzheimers sygdom giver en mulig forklaring på fejlene i mere end 400 kliniske forsøg, der er målrettet mod enkeltformer af beta-amyloid eller involverede enzymer," siger Chun.
"APP-genrekombination i Alzheimers sygdom kan medføre mange andre genotoksiske ændringer såvel som sygdomsrelaterede proteiner, der blev savnet terapeutisk i tidligere kliniske forsøg."
"Funktionerne af APP og beta-amyloid, der er centrale for amyloidhypotesen, kan nu vurderes igen i lyset af vores genrekombinationsopdagelse."
Dr. Jerold Chun
Selvom de nye fund er banebrydende, er der meget, der stadig skal opdages, tilføjer Dr. Chun. "Dagens opdagelse er et skridt fremad - men der er så meget, som vi stadig ikke ved," siger han.
"Vi håber at evaluere genrekombination i flere hjerner, i forskellige dele af hjernen og involvere andre rekombinerede gener - i Alzheimers sygdom såvel som andre neurodegenerative og neurologiske sygdomme - og bruge denne viden til at designe effektive terapier målrettet genrekombination."
