Autismeprognose: Forældrenes gener 'utroligt nyttige'
Mens et hovedrisikegen kan gøre en person modtagelig for autisme eller en anden neurologisk udviklingsforstyrrelse, er det hele samlingen af associerede ændringer i deres DNA, der beslutter, om de udvikler det, og hvor alvorligt det bliver.
Dette var den konklusion, som forskerne nåede frem til efter at have analyseret udviklings-, kognitive og genom-sekventeringsdata for hundredvis af mennesker med kendte risikogener sammen med deres forældres og søskendes.
De antyder, at deres fund forklarer, hvorfor to personer, der bærer det samme risikogen, også kendt som "primær mutation", kan have meget forskellige symptomer på den tilknyttede neuroudviklingsforstyrrelse.
"For eksempel," siger seniorforfatter Santhosh Girirajan, lektor i biokemi og molekylærbiologi ved Pennsylvania State University i University Park, "når en forælder og et barn har den samme primære mutation, men kun barnet udvikler lidelsen."
Han forklarer, at når man diagnosticerer en lidelse som autisme, har fokus på at finde årsagen tendens til at være på at identificere den "ene primære mutation."
Denne tilgang forklarer dog ikke, hvorfor mange mennesker med den samme primære mutation kan have vidt forskellige symptomer.
"Genetiske sekventeringsværktøjer kan afsløre et stort antal mutationer i en persons genom," bemærker han.
Forskerne har nu offentliggjort deres resultater i tidsskriftet Genetik i medicin.
Autisme og ADHD
Neuro-udviklingsforstyrrelser er "almindelige og udbredte" tilstande, der påvirker bevægelse, sprog, sociale færdigheder, kommunikation og følelser.
Typiske eksempler inkluderer autisme - eller, mere præcist, autismespektrumforstyrrelse (ASD) - og opmærksomhedsunderskud hyperaktivitetsforstyrrelse (ADHD).
Sådanne lidelser kan spores til tidlig vækst og udvikling af hjernen. De nøjagtige årsager er imidlertid ukendte. Genetiske, miljømæssige og biologiske faktorer menes at være involveret.
Mennesker med ASD står over for udfordringer i at kommunikere og interagere såvel som at forstå og udtrykke følelser.
De reagerer ofte, lærer og er opmærksomme på andre, og de kan også gentage bestemte adfærd og foretrækker at have de samme daglige rutiner. Tegnene starter normalt tidligt i livet og fortsætter i hele voksenalderen.
Nogle mennesker med ASD kan klare sig godt alene, mens andre muligvis har brug for masser af støtte i dagligdagen.
Centers for Disease Control and Prevention (CDC) estimerer, at ca. 1 ud af 59 børn har ASD i USA, og at drenge er cirka fire gange mere tilbøjelige til at blive diagnosticeret med det end piger.
ADHD er ”en af de mest almindelige” neurologiske udviklingsforstyrrelser hos børn. Det diagnosticeres ofte i barndommen og vedvarer normalt indtil voksenalderen.
Ud over at få børn til at være "alt for aktive" kan ADHD forstyrre deres evne til at være opmærksom og kontrollere impulsiv adfærd uden at tænke på konsekvenserne.
En national undersøgelse afslørede, at der i 2016 var omkring 6,1 millioner børn i USA, der nogensinde var blevet diagnosticeret med ADHD; dette tal repræsenterer næsten 1 ud af 10 af alle dem i alderen 2-17 år i den amerikanske befolkning.
Sygdomsassocierede mutationer
Girirajan og hans kolleger studerede individer, der havde en af to "sygdomsassocierede mutationer", som man vidste var knyttet til neurologiske udviklingsforstyrrelser.
Mutationerne mangler sektioner af genetisk materiale på kromosom 16. Den ene mutation kaldes 16p11.2, og den anden kaldes 16p12.1. Disse er begge inkluderet på en "global skærm for børn med udviklingsforsinkelser."
Girirajan forklarer, at hos 95 procent af børn, der bærer 16p12.1, er mutationen videregivet fra en forælder. Dette betyder, at "enhver forskel i kliniske træk mellem forælder og barn skyldes, hvad de har i den genetiske baggrund," bemærker han.
Deres analyse viste, at mennesker med en af de primære mutationer, der også viste kliniske tegn på den tilknyttede lidelse, havde "signifikant flere mutationer i den genetiske baggrund" end forældre eller søskende, der også var "bærerfamiliemedlemmer."
Efterforskerne afslørede også, at der var en sammenhæng mellem antallet af mutationer og visse karakteristiske træk ved den associerede lidelse, såsom hovedstørrelse i tilfælde af 16p11.2-sletning, hvilket er et "træk ved kognitiv udvikling."
"Jo flere mutationer du har," bemærker Girirajan, "jo flere forskellige kombinationer har du, der potentielt kan producere kliniske træk."
Han fortsætter med at forklare, at mens den primære mutation sandsynligvis kun videregives af en forælder, kommer de fleste af ændringerne i en persons genetiske baggrund fra begge forældre; men "barnet ender med at have mere end hvad begge forældre havde individuelt."
Betydningen af familiehistorie
Det kan endda være, at den forælder, der ikke videreførte den primære mutation, er den, der viderebringer de fleste af mutationerne - som ender i individets genetiske baggrund - som bidrager til sygdomsudvikling og funktioner.
”Dette fortæller os, at det at få information om familiehistorie, om forældrenes genetiske profil, er utroligt nyttigt, når man prøver at stille en diagnose,” opfordrer Girirajan til.
Han og hans kolleger antyder, at den primære mutation er, hvad der primerer individet i at være modtageligt for den bestemte lidelse, og den genetiske baggrund sætter sygdomsudviklingsforløbet, og hvordan det manifesterer sig klinisk.
Det kan også være en mere kompleks situation end en simpel til eller fra. Det kan for eksempel være, at en type primær mutation gør en person mindre følsom, og en anden gør en anden mere følsom over for at udvikle sygdommen.
I så fald ville det første individ kræve mange flere mutationer i deres genetiske baggrund for at frembringe så alvorlige symptomer som det andet individ, hvis primære mutation ville gøre dem mere følsomme.
Mere rettidige, nøjagtige prognoser
På denne måde kunne den primære mutation overføres ad flere generationer, men symptomerne forbliver milde, indtil et barn tilfældigvis også arver mange mutationer i deres genetiske baggrund.
Forskerne planlægger nu at udvide deres undersøgelse til genomets ikke-kodende områder. Indtil videre har de kun fokuseret på den lille procentdel, der koder for proteiner.
De håber, at deres fund en dag vil hjælpe klinikere med at give bedre information til deres patienter og nå mere nøjagtige prognoser i tide, før rehabilitering har indflydelse tidligere.
Dette vil for eksempel betyde, at "en patient kunne starte taleterapi eller fysisk rehabilitering, før udviklingsforsinkelsen rammer," konkluderer Girirajan.
"Vores arbejde afslører, at den primære mutation sandsynligvis sensibiliserer en person for en lidelse, men mængden af andre mutationer andre steder i genomet er det, der faktisk bestemmer den kognitive evne og udviklingsmæssige træk hos den person."
Santhosh Girirajan
