Brystkræft: Fedme kan forhindre nogle behandlinger
Fedme kan være årsagen til, at nogle kræftformer bliver resistente over for lægemidler, der er beregnet til at stoppe dannelsen af nye blodkar, der fremmer tumorvækst, ifølge nyere forskning ledet af Massachusetts General Hospital i Boston.
I et papir, der nu er offentliggjort i tidsskriftet Science Translational Medicine, forklarer forskerne, hvordan fedme og molekylære faktorer, der er knyttet til det, kan fremme resistens over for antiangiogene hæmmere i brystkræft.
Anti-angiogen terapi - som er designet til at forhindre vækst af blodkar, der fodrer tumorer - viser blandede resultater hos mennesker med bryst og andre kræftformer.
Det er også velkendt, at fedme øger risikoen for mange typer kræft, herunder brystkræft.
Den nye undersøgelse er den første, der viser en sammenhæng mellem disse to "observationer". Det tilbyder også nogle molekylære mål, der kan forbedre responsen på behandling med anti-angiogene hæmmere.
”Kollektivt”, forklarer forfatteren af hovedundersøgelsen, Dr. Joao Incio, fra Department of Radiation Oncology ved Massachusetts General Hospital, “vores kliniske og prækliniske resultater indikerer, at fedme fremmer resistens over for anti-vaskulær endotelvækstfaktorbehandling i brystkræft via produktion af flere inflammatoriske og proangiogene faktorer afhængigt af subtype kræft. ”
"Målretning af disse resistensfaktorer," fortsætter han, "kan forynge brugen af antiangiogen terapi i brystkræftbehandling."
Angiogenese og dens hæmning
Angiogenese er en naturlig proces i kroppen, der reparerer og dyrker blodkar. Nogle kemiske signaler stimulerer processen, og nogle kemiske signaler hæmmer den. Niveauer af disse holdes normalt i balance, så blodkar kun fremstilles, når og hvor det er nødvendigt.
Disse processer spiller også en nøglerolle i kræft. Uden en dedikeret blodforsyning kan tumorer ikke vokse og sprede sig. Men de gør det, fordi de også genererer kemiske signaler, der udløser angiogenese, hvilket resulterer i vækst af blodkar, der holder dem fodret med ilt og næringsstoffer.
Angiogenesehæmmere er lægemidler, der er designet til at interferere med de kemiske signaler, der er involveret i angiogenese. Et af disse lægemidler blokerer vaskulær endotelvækstfaktor (VEGF), et signalmolekyle, der udløser vækst af nye blodkar, når det binder til proteiner på celleoverflader.
Dr. Incio og hans kolleger fandt imidlertid, at fedme "fremmer resistens over for VEGF-hæmmerterapi" ved at ændre kemiske signaler i tumorer. De bemærker, at det øger "interleukin-6 [IL-6] og muligvis også fibroblastvækstfaktor 2 [FGF-2] i tumormikromiljøet."
Holdet opdagede også - ved hjælp af "musemodeller af kræft med og uden fedme" - at resistens over for VEGF-hæmmere kan overvindes ved hjælp af "passende kombinationsbehandling".
Fedme, anti-VEGF-behandling i brystkræft
Forskerne startede deres undersøgelse ved at analysere resultaterne af et klinisk forsøg, der testede anti-VEGF-lægemidlet bevacizumab, med og uden kemoterapi, hos 99 personer med brystkræft.
Lovende resultater fra tidlige kliniske forsøg havde ført til en hurtig godkendelse af lægemidlet til behandling af metastatisk brystkræft i USA. Men godkendelsen blev derefter trukket tilbage efter efterfølgende undersøgelser fandt ingen beviser for fordel for langvarig overlevelse.
Forsøget, som Dr. Incio og hans kolleger undersøgte, havde vist, at bevacizumab kun gavnede en lille procentdel af mennesker.
Da forskerne analyserede forsøgsdataene, fandt de ud af, at personer, hvis kropsmasseindeks (BMI) var 25 eller højere - det vil sige, hvis de faldt i kategorien overvægtige eller overvægtige - havde større tumorer, da de blev diagnosticeret.
I gennemsnit havde disse mennesker tumorer, der var 33 procent større end dem, hvis BMI var under 25.
Derudover afslørede vævsprøver fra mennesker, der havde mere kropsfedt, at deres tumorer havde en mindre blodforsyning, hvilket er kendt for at reducere virkningerne af kemoterapi.
Yderligere undersøgelse viste, at mennesker med et højere BMI havde højere cirkulerende niveauer af to molekyler: IL-6, som fremmer betændelse, og FGF-2, som fremmer angiogenese.
Der var også beviser for, at disse faktorer var til stede i fedtceller og tilstødende celler i tumorer.
Rollen af IL-6 og FGF-2 i musemodeller
I den næste fase af undersøgelsen forsøgte forskerne at bekræfte disse fund i musemodeller af brystkræft, både med og uden fedme. De brugte to modeller: den ene af brystkræft, der er positiv for østrogenreceptoren (ER), og den anden for tredobbelt negativ brystkræft.
De fandt, i tilfælde af overvægtige mus, at tumormikromiljøerne - som indeholdt mange fedtceller og havde reducerede iltniveauer - reagerede dårligt på anti-VEGF-behandling. Desuden varierede reaktionerne på molekylært niveau afhængigt af brystkræftundertypen.
For eksempel havde overvægtige mus med ER-positiv brystkræft fedtcellerne og nogle typer immunceller højere niveauer af adskillige proinflammations- og proangiogene molekyler - inklusive IL-6.
Forskerne fandt ud af, at når de blokerede IL-6 i de ER-positive overvægtige mus, blev dyrenes svar på anti-VEGF-terapi forbedret og matchede svaret til de magre mus.
Overvægtige mus med tredobbelt negativ brystkræft viste derimod højere niveauer af FGF-2, men ikke af IL-6. I deres tilfælde hævede blokering af FGF-2 deres respons på behandlingen til de magre mus.
Blokering af et af disse molekyler i magre mus med begge typer brystkræft forbedrede ikke deres respons på anti-VEGF-behandling.
"Dette er den første undersøgelse, der foreslår, at markører som body mass index kan hjælpe med at personalisere anti-VEGF-terapi med blokade af molekyler som IL-6 eller FGF-2 til kræftpatienter med overvægt eller overvægt."
Dr. Joao Incio
Forskerne bemærker, at flere hæmmere af de to veje allerede er tilgængelige. For eksempel for at hæmme FGF-2 i deres eksperimenter brugte de det udbredte diabeteslægemiddel metformin, som har vist løfte om at bremse væksten af nogle kræftformer.
