Kræftcellers overlevelsesstrategi besejret med en ny tilgang
Nogle kræftformer kæmper mod regelmæssige behandlinger såsom kemoterapi eller strålebehandling på grund af deres forskellige "strategier" for overlevelse. Men ved at manipulere cellulære processer har forskere nu fundet en måde at omgå en af kræftens selvbevarende mekanismer.
Autophagy - et udtryk der betyder "selvslugende" på græsk - er normalt cellernes måde at forblive ordnet og funktionelt på.
Dette skyldes, at når autofagi udløses, nedbryder celler de elementer, der ikke længere er nyttige, og "genbruger" materiale til genbrug.
Denne proces har vist sig at have komplekse implikationer for kræftceller; nogle gange hjælper det med at ødelægge dem, men på andre tidspunkter hjælper det dem med at trives.
En måde, hvorpå kræftceller bruger autofagi "i deres egen interesse", er at undgå apoptose eller celledød.
Apoptose og autofagi er begge afhængige af lignende mekanismer til at nedbryde cellulært materiale, der ikke længere er nyttigt. Men mens apoptose tager adskillelsen hele vejen og til sidst får cellen til at dø, i autofagi, udsættes døden ved at genbruge noget af det cellulære materiale.
I mange tilfælde har forskere opdaget, at kemoterapi og strålebehandling kan øge tilstedeværelsen af autofagi i kræftceller, hvilket faktisk giver dem mulighed for at gå ind i en "hiatus" -tilstand, der hjælper dem med at undgå celledød og genoptage deres aktivitet senere.
Mens forskere har undersøgt vigtigheden af autofagihæmmere til at fremme apoptose, er de underliggende mekanismer, der tillader celledød at forekomme, når denne genbrugsproces hæmmes, forblevet uklare.
Nu er forskere fra University of Colorado Cancer Center i Aurora begyndt at afdække nogle af disse mekanismer, hvilket også har gjort det muligt for dem at udvikle en ny strategi til at omgå tumorcellernes autofagi og udløse deres død mere effektivt.
Resultaterne af undersøgelsen - som blev ledet af Andrew Thorburn - er nu blevet offentliggjort i tidsskriftet Udviklingscelle.
Autophagy som 'suspenderet animation'
I den nye undersøgelse forklarer forskerne, at den hidtil mystiske sammenhæng mellem autofagi og apoptose er transkriptionsfaktor FOXO3a, som er et protein, der bærer "instruktioner" om, hvad der skal finde sted på celleniveau.
”Problemet,” siger Thorburn, “er dette: mange behandlinger mod kræft skubber kræftceller til døden. Men cellerne bruger autophagy til at gå ind i en slags suspenderet animation, pause men ikke dø. ”
”Vi ønsker ikke, at kræftceller skal holde pause; vi vil have dem til at dø. Vi viser, at FOXO3a kan gøre forskellen mellem disse to resultater. ”
Andrew Thorburn
Det viser sig, at FOXO3a spiller en nøglerolle i den cellulære homeostase relateret til autofagi - det vil sige, det hjælper med at regulere denne proces. Interessant nok hjælper autofagi imidlertid også med at regulere niveauerne af denne transkriptionsfaktor.
Med andre ord, når tilstedeværelsen af autophagy øges, falder FOXO3a niveauer, og når autophagy nedreguleres, produceres mere FOXO3a, hvilket øger den cellulære genbrugsproces. Dette betyder, at autofagi forbliver på konstante niveauer, undertiden på trods af kemoterapimediciners virkning.
Tidligere undersøgelser udført på Thorburn's laboratorium afslørede, at et andet protein - kendt som PUMA - er nøglen til at "fortælle" celler, hvornår de skal selvdestruere. Nu har Thorburn og teamet også fundet ud af, at FOXO3a kan øge ekspressionen af genet, der driver produktionen af PUMA.
Lang historie kort, når autofagi hæmmes, produceres mere FOXO3a, og når det sker, hjælper de forhøjede niveauer af FOXO3a med at øge tilstedeværelsen af autofagi i kræftceller igen. Men på samme tid øger transkriptionsfaktoren tilstedeværelsen af PUMA, som driver celledød.
Mekanisme antyder kombinationsbehandling
Efter disse opdagelser var forskerne interesserede i at se, om de kunne bruge disse mekanismer til at gøre kræftceller mere sårbare over for apoptose. Deres strategi involverede anvendelse af autofagihæmmere sammen med et tumorundertrykkende lægemiddel kaldet Nutlin.
Mens stoffet er kendt for at hæmme væksten af kræftceller, var det ikke bundet til at udløse celledød. Så forskerne ønskede at lære, om apoptose ville blive bedt mere effektivt ved at parre det med autofagihæmmere.
Årsagen til, at Thorburn og kolleger besluttede at teste begge terapier i fællesskab, er, at både autofagiinhibering og Nutlin er kendt for at øge produktionen af PUMA, selvom de gør det gennem uafhængige kanaler: henholdsvis FOXO3a og en transkriptionsfaktor kendt som p53.
"Det, vi ønskede at se," siger første forfatter Brent Fitzwalter, "er, om disse to ting sammen - Nutlin sammen med autophagy-hæmning - ville øge PUMA forbi væksthæmningspunktet og til faktisk celledød."
Efter at have analyseret en række tests udført på cellekulturer og musemodeller af kræfttumorer, var forskerne glade for at se, at denne strategi fungerede som de håbede, den ville.
”[Resultatet] var, at vi gjorde et lægemiddel, der kunne bremse tumorvæksten, men som ikke kunne dræbe kræftceller til et, der nu dræber cellerne.”
Andrew Thorburn
Disse fund, tilføjer forskerne, kunne udgøre grundlaget for fremtidige kliniske forsøg, der sætter denne kombinationsbehandling på prøve for at bekræfte dens virkning.
