Kunne et eksisterende lægemiddel standse Parkinsons sygdom?
Forskere har opdaget en mekanisme, hvorigennem toksiske proteinklynger udvikler sig i hjernen i Parkinsons sygdom. Det kan behandles med lægemidler, der er godkendt til en anden sygdom.
I et papir offentliggjort i tidsskriftet Neuronbeskriver forskerne, hvordan de opdagede, at forøgelse af et fedtstof eller lipid, kaldet glucosylceramid, forårsager en opbygning af toksiske klynger af alfa-synuclein-protein inde i dopaminproducerende hjerneceller.
Holdet afslørede også, at behandling med en allerede godkendt glucosylceramid-syntasehæmmer - et lægemiddel, der reducerer produktionen af lipiden - reducerede de toksiske proteinklynger, som er kendetegnende for Parkinsons sygdom.
"Nogle virksomheder," siger seniorundersøgelsesforfatter Joseph Mazzulli, en assisterende professor i neurologi ved Northwestern University Feinberg School of Medicine i Chicago, IL, "har brugt synthasehæmmere til at reducere syntesen af lipiden, og vi brugte en lignende forbindelse på patientafledte neuroner i vores undersøgelse. ”
"Vi var i stand til at vise det reduceret toksisk alfa-synuclein-aggregering direkte i neuroner, der stammer fra Parkinsons patienter," tilføjer han.
Parkinsons opstår som følge af dopamin-celledød
Parkinsons sygdom er en progressiv tilstand, der opstår fra cellernes død i en hjerneområde kendt som substantia nigra. Cellerne producerer en kemisk messenger kaldet dopamin, der er vigtig for at regulere bevægelse.
De vigtigste symptomer på Parkinsons sygdom er rysten, langsom bevægelse og stivhed samt reduceret balance og koordination. Andre symptomer inkluderer følelsesmæssige ændringer, søvnforstyrrelser, depression, vanskeligheder med at tale, problemer med at synke og tygge og forstoppelse.
Parkinsons strejker for det meste efter 60 år, selvom et lille antal tilfælde diagnosticeres hos personer under 50 år. Når symptomerne forværres, bliver det sværere at klare hverdagens opgaver og føre et selvstændigt liv.
Der er mere end 10 millioner mennesker, der lever med Parkinsons verden over, inklusive omkring 1 million i USA - hvor cirka 60.000 tilfælde diagnosticeres hvert år - alene.
Mens der endnu ikke er nogen kur mod Parkinsons sygdom, er der medicin og andre behandlinger, der tilbyder symptomlindring for mange patienter.
GBA1-mutationer og Parkinsons sygdom
I studiepapiret forklarer Prof. Mazzulli og teamet, at en stærk risikofaktor for udvikling af toksiske alfa-synuclein-klynger i Parkinsons er mutationer i glucocerebrosidase (GBA1) genet.
Genet producerer et protein, der er vigtigt for, at lysosomer fungerer korrekt, som er rum inde i celler, der nedbrydes og rydder væk glucosylceramid og andre lipider.
Dem med en muteret kopi af GBA1 har højere end normale niveauer af glucosylceramid og har en større risiko for at udvikle Parkinsons sygdom.
At have to muterede kopier af genet - en fra hver forælder - kan føre til Gauchers sygdom, hvilket er en sjælden lidelse, hvor lysosomer svigter, og fedtforbindelser opbygges i kroppen.
Men selvom det er kendt, at GBA1-mutationer er forbundet - måske gennem afbrydelse af glucosylceramid-clearance - til udviklingen af toksiske alfa-synuclein-klynger, er det, der først har været klart, indtil den nye undersøgelse, er mekanismen bag det.
Muteret GBA1 er muligvis ikke nødvendig
For at undersøge testede forskerne virkningerne af et lægemiddel, der hæver niveauerne af glucosylceramid i dopaminproducerende neuroner, der er vokset fra patientafledte stamceller. Cellerne havde ikke muterede former for GBA1-genet.
De opdagede, at der selv uden det muterede gen var en signifikant opbygning af toksiske alfa-synuclein-klynger i neuronerne.
Prof. Mazzulli antyder, at dette indikerer, at omdannelsen af normalt alfa-synuclein til dets toksiske form ikke nødvendigvis var afhængig af "tilstedeværelsen af det muterede GBA1-protein, men vigtigere den nedsatte aktivitet og ophobning af glucosylceramid."
Komplekse alfa-synuclein og giftige klynger
Ved nærmere undersøgelse af omdannelsen af alfa-synuclein fra sin normale til toksiske form opdagede holdet, at det ikke kun var den enkle form for alfa-synuclein - som tidligere antaget - omdannet til en giftig klynge.
I stedet omdannede glucosylceramid direkte den komplekse form for alfa-synuclein til toksiske klynger. "Vi var overraskede over, at toksisk aggregering opstod ved direkte omdannelse af det store alfa-synuclein-kompleks," forklarer prof. Mazzulli.
"Vi troede," fortsætter han, "[at] komplekset først skulle skilles ad, før der dannes giftige aggregater, men det er ikke det, vores data angav."
Han siger, at lægemidler, der er udviklet til behandling af Gauchers sygdom, kan være en måde at målrette mod denne mekanisme på.
Disse fund giver også en måde at måle, hvor godt medicin kan udføre i forsøg. Mens målet med Parkinsons behandling er at reducere alfa-synuclein-klynger, er det ikke ligetil at måle niveauerne af det giftige protein hos levende patienter.
"Det er langt nemmere at måle virkningerne af terapeutiske midler, der ændrer glucosylceramid hos patienter, da lipidet kan måles direkte fra let tilgængelige væsker, såsom blod eller cerebral spinalvæske."
Prof. Joseph Mazzulli
