Kunne håranalyse diagnosticere skizofreni?
En ny tilgang til at undersøge den biologiske oprindelse af skizofreni har identificeret overskydende produktion af hydrogensulfid i hjernen som en faktor.
Den nylige EMBO Molekylær Medicin Undersøgelse antyder også, at et enzym, der hjælper med at producere hydrogensulfid i hjernen og efterlader spor i menneskehår, kan tjene som en presymptomatisk biomarkør for en undertype af skizofreni.
Forskerne foreslår, at resultaterne kan føre til en ny klasse af lægemidler til skizofreni. Nuværende behandlinger, der er målrettet mod hjernens dopamin- og serotoninsystemer, er ikke altid effektive og giver anledning til bivirkninger.
”At målrette den metaboliske vej for hydrogensulfid giver en ny terapeutisk tilgang,” konkluderede forfatterne, hvis undersøgelse involverede genetisk manipulerede mus, menneskeligt hjernevæv efter døden og mennesker med og uden skizofreni.
Seniorstudieforfatter Dr. Takeo Yoshikawa, der leder det molekylære psykiatriteam ved RIKEN Center for Brain Science i Japan, bemærker, at lægemiddelvirksomheder er stoppet med at udvikle nye behandlinger for skizofreni.
"Et nyt paradigme er nødvendigt for udviklingen af nye lægemidler," bemærker han og tilføjer, at "I øjeblikket er omkring 30% af patienterne med skizofreni resistente over for dopamin D2-receptor antagonistbehandling."
På jagt efter en mere pålidelig markør
I en nøddeskal udforsker den nye undersøgelse den molekylære understøttelse af en adfærdsmarkør for skizofreni kaldet præpulshæmning for at identificere en mere pålidelig, objektiv biokemisk markør.
De fleste mennesker reagerer på en pludselig støj med en forskrækkelse. Men hvis de hører en mindre kort burst - eller prepulse - lige på forhånd, skræmmer den større burst dem meget mindre. Det er fordi præpulsen hæmmer skræmmende respons.
I årtier har forskere vidst, at mange mennesker med skizofreni har lavere præpulshæmning; deres overraskende reaktion på en pludselig høj lyd er overdreven, selv når der er en præpuls.
Dr. Yoshikawa og hans kolleger tog præpulshæmning som udgangspunkt for deres undersøgelse.
De brugte stammer af mus, der har forskellige niveauer af præpulshæmning for at søge efter mønstre af proteinekspression, der kunne matche disse niveauer.
Denne søgning identificerede enzymet Mpst. Forskerne observerede, hvordan mus med lav præpulsinhibering havde meget højere hjerneniveauer af Mpst end mus med høj præpulsinhibering.
Mpst, hydrogensulfid og hårsækkene
Da teamet vidste, at en af funktionerne til Mpst er at hjælpe med at fremstille forbindelsen hydrogensulfid, testede holdet dyrenes hjerner og fandt ud af, at hydrogensulfidniveauer var højere hos dem med lav præpulshæmning.
”Ingen har nogensinde tænkt på en årsagsforbindelse mellem hydrogensulfid og skizofreni,” kommenterer Dr. Yoshikawa.
"Når vi først opdagede dette," tilføjede han, "måtte vi finde ud af, hvordan det sker, og om disse fund hos mus ville være gældende for mennesker med skizofreni."
Efter at have identificeret Mpst som deres hovedmistænkte, gik forskerne derefter på jagt efter yderligere beviser. De konstruerede mus, der manglede Mpst og viste, at de havde højere præpulshæmning end almindelige mus.
Dette resultat antydede, at reduktion af Mpst kan være en måde at gendanne præpulshæmning på.
I den næste fase af bevisindsamling sammenlignede holdet hjernevæv postmortem fra mennesker med og uden skizofreni.
Sammenligningen afslørede stærkere ekspression i genet, der koder for Mpst i hjernevævet hos dem med skizofreni. Det syntes også, at niveauer af Mpst matchede sværhedsgraden af skizofrenisymptomer før døden.
I et andet sæt tests undersøgte forskerne hårsækkene fra 149 personer med skizofreni og 166 uden sygdommen. De fandt højere niveauer af proteinet, der transskriberer information fra genet, der koder for Mpst i folliklerne fra mennesker med skizofreni.
Epigenetisk oprindelse af skizofreni
Chancerne for at udvikle skizofreni indebærer et samspil mellem gener og miljø. Et eksempel på dette samspil er epigenetiske ændringer, hvor kemiske tags på DNA kan ændre genekspression, såsom at tænde og slukke for dem.
Test på mus og humant hjernevæv postmortem har vist, at højere niveauer af Mpst korrelerer med DNA-ændringer, der resulterer i permanente ændringer i genekspression. Ved at vide dette søgte holdet efter miljøfaktorer, der kunne forårsage en permanent stigning i Mpst.
Fordi hydrogensulfid kan beskytte mod betændelse forårsaget af stress, spekulerede holdet på, om inflammatorisk stress under tidlig hjerneudvikling kunne bidrage til grundårsagen til skizofreni.
"Vi fandt ud af, at antioxidative markører - inklusive produktion af hydrogensulfid -, der kompenserer mod oxidativ stress og neuro-inflammation under hjernens udvikling, var korreleret med Mpst-niveauer i hjernen hos mennesker med skizofreni," bemærker Dr. Yoshikawa.
Spekulerer på, hvad dette betyder for oprindelsen af skizofreni, foreslår han, at når en epigenetisk ændring tænder for overproduktionen af hydrogensulfid, varer den resten af individets liv. Han kalder denne skizofreni induceret af "sulfidstress."
"Vores resultater giver et nyt princip eller paradigme til design af lægemidler, og vi tester i øjeblikket, om inhibering af syntesen af hydrogensulfid kan lindre symptomer i musemodeller for skizofreni."
Dr. Takeo Yoshikawa
