'DNA origami' tackler multiresistente kræftceller
Et DNA-værktøj, der kombinerer genterapi med kemoterapi, kan være en lovende ny måde at besejre multiresistente kræftceller på.
Værktøjet er en "skræddersyet DNA-nanoplatform", der kan bære kemoterapimedicin ind i målrettede kræftceller, mens de også dæmper cellernes lægemiddelresistensgener.
Teknikken er forskernes arbejde ved National Center for Nanoscience and Technology i Beijing, Kina.
En nylig artikel i tidsskriftet Angewandte Chemie International Edition giver en detaljeret redegørelse for, hvordan holdet udviklede og testede DNA-nanoplatformerne.
Narkotikabehandlinger har betydeligt forbedret overlevelsesgraden og livskvaliteten for mennesker med kræft.
Der er dog mange tilfælde, hvor kræft reagerer godt på behandlingen først, men derefter recidiverer eller kommer tilbage på grund af lægemiddelresistens.
Narkotikaudstrømning
Forskere har identificeret flere cellemekanismer, der muliggør eller fremmer lægemiddelresistens i kræft.
En af disse er "lægemiddeludstrømning", en proces, hvor transportproteiner pumper lægemidler ud af cellelegemet gennem dets membraner. Efflux-mekanismer findes "i alle levende celler", ikke kun kræftceller.
For eksempel har celler i tarmvæggene en overflod af transportørproteiner, der pumper lægemidler og andre skadelige stoffer tilbage mod fordøjelseskanalen.
Takket være omfattende forskning ved forskere nu meget om, hvilken rolle effluksmekanismer og transportproteiner spiller i udvikling af lægemiddelresistens i kræft.
Et af de første transportørproteiner, som de identificerede, var et, der er kodet af Multi-Drug Resistance Gen 1 (MDR1).
Undersøgelser har også afsløret, at når visse organer bliver kræftformede, begynder deres væv at udtrykke sig MDR1 stærkere.
Især en undersøgelse opdagede, at behandling med det potente anticancerlægemiddel doxorubicin i høj grad øgede ekspressionen af MDR1 i kræftceller, men ikke sunde celler i lungerne.
Cellemålretning og gendæmpning
Selvom et lægemiddel måske er meget godt til at dræbe kræftceller, vil cellerne i sidste ende ikke være inde i cellen længe nok til at træde i kraft, hvis cellerne bliver bedre til at udvise det.
For at tackle dette problem arbejder kræftforskere på måder at slukke for de gener, der driver lægemiddeludstrømning i tumorceller.
En fremgangsmåde til at slukke for udstrømningspumper er en gen-dæmpningsteknik kaldet RNA-interferens (RNAi). Dette bruger molekyler kaldet RNA-transkriptionsskabeloner til at interferere med genekspression i cellerne.
For at behandlingen skal være effektiv, skal RNA-transkriptionsskabeloner imidlertid frigives inde i cellelegemet eller cytoplasmaet. For det andet skal dette finde sted på samme tid som levering af det medikament, der dræber cellerne. Og for det tredje skal sunde celler forblive uberørte.
Den nye DNA-nanoplatform imødekommer alle tre krav - den målretter specifikt kræftcellerne, den leverer anticancerlægemidlet til deres inderside, og det slukker de gener, der driver deres udstrømningspumper for at give lægemidlet tid til at arbejde.
Holdet brugte "DNA origami" -teknikker til at skabe en platform, der indeholder alle de komponenter, der er nødvendige for at disse ting kan ske.
Ved hjælp af den veletablerede tilgang kan forskere oprette DNA-platforme, der indeholder enkle og komplicerede molekylære former, der er små nok til at arbejde på celleniveau.
I dette tilfælde lavede holdet en simpel struktur, der samles selv i en trekantet DNA-nanoplatform. Platformen har flere steder, der kan binde sig til forskellige "funktionelle enheder".
'Ny strategi for multiresistente tumorer'
Forskerne testede DNA-platformens evne til selektivt at levere RNA-transkriptionsskabeloner og kemoterapi-lægemidlet doxorubicin først i cellekulturer og derefter i mus med multiresistente tumorer.
De brugte "to lineære RNA-transkriptionsskabeloner med lille hårnål." En af disse tog sig af gendæmpning, og den anden tog sig af genkendelse og indsættelse af celler.
Resultaterne viste, at den "skræddersyede DNA-platform" var meget effektiv både ved selektiv levering og frigivelse af de to genstande. Dette resulterede også i en meget selektiv tumordræbningshastighed.
Holdet siger, at undersøgelsen demonstrerer, hvordan man opretter en nanostruktur, der selektivt leverer kemoterapi til kræftceller, samtidig med at man undertrykker lægemiddelresistens ved hjælp af gendæmpning uden at skade sundt væv.
De foreslår, at det også skal være muligt at skræddersy DNA-platformene til brug i en række behandlinger ved at ændre mål, nyttelast og leveringsstrategier.
Forfatterne konkluderer:
"Denne skræddersyede DNA-nanoplatform, som kombinerer RNAi-terapi og kemoterapi, giver en ny strategi til behandling af multiresistente tumorer."
