Hvordan et dødeligt toksin kan hjælpe i opioidkrisen
Med opioidkrisen i rampelyset leder forskere efter nye måder at tackle smerter på. En gruppe har vendt opmærksomheden mod et dødeligt toksin, der forekommer naturligt i nogle marine skabninger. Den seneste undersøgelse af rotter giver opmuntrende resultater.
Opioider er en række lægemidler, der virker på opioidreceptorer for hurtigt at lindre smerter.
Selvom de er effektive og sikre, når folk bruger dem korrekt, er de meget vanedannende.
Ifølge Centers for Disease Control and Prevention (CDC), i USA i 2017, involverede to tredjedele af dødsfald ved overdosering af stof et opioid.
I samme år døde 47.000 mennesker på grund af overdosering af opioider, og receptpligtige opioider spillede en rolle i 36% af disse dødsfald.
Ifølge National Institute on Drug Abuse havde 1,7 millioner mennesker i USA i 2017 "stofbrugsforstyrrelser relateret til receptpligtige opioide smertestillende midler."
Ovenstående statistikker understreger det presserende behov for en ikke-vanedannende, men stadig effektiv erstatning for opioider.
Dr. Daniel Kohane, ph.d., ledede for nylig en undersøgelse foretaget af en gruppe forskere fra Boston Children's Hospital i Massachusetts, der mener, at de måske har fundet løsningen i et dødeligt havafledt toksin. Forskerne offentliggjorde deres seneste fund i tidsskriftet Naturkommunikation.
Tetrodotoxin under forsøg
Flere forskellige havdyr, herunder blæserfisk og blåringede blæksprutter, indeholder tetrodotoksin. Dette toksin blokerer natriumkanaler og forhindrer nerver i at bære impulser.
Efter indtagelse kan det forårsage symptomer, der inkluderer hovedpine, opkastning og en prikkende fornemmelse i tungen og læberne. Hvis en person bruger nok af det, kan det føre til åndedrætsstop og død.
Tetrodotoxin er cirka 1.200 gange mere giftigt end cyanid, hvilket måske gør det til en usandsynlig kandidat til at behandle akut smerte.
Dr. Kohane har været interesseret i det terapeutiske potentiale ved denne toksiske forbindelse i nogen tid. Medicinske nyheder i dag for nylig spurgte ham, hvorfor tetrodotoxin interesserede ham, og han sagde:
”Tetrodotoksin og lignende forbindelser er meget potente lokalbedøvelsesmidler. I modsætning til konventionel lokalbedøvelse forårsager de heller ikke kramper, hjertearytmier og vævsskader (nerve og muskler). "
Dr. Kohane havde allerede demonstreret i en tidligere undersøgelse, at tetrodotoxin producerer anæstesi. Problemet er imidlertid kemikaliets potente toksicitet.
I små mængder er smertelindring signifikant, men i større mængder er den dødelig. Dr. Kohane har forsøgt at begrænse stoffets toksicitet, samtidig med at den opretholder sin potente analgesi.
For eksempel, i en tidligere undersøgelse, pakkede hans team tetrodotoxin i en lipidmembran. På overfladen af membranen tilføjede de molekyler kaldet sonosensibilisatorer, der er følsomme over for lyd.
Derefter implanterede de de små sække under rotternes hud. Dernæst udløste de ved hjælp af ultralyd toksinets frigivelse i små doser, lindrede smerte og minimerede toksicitet.
I en anden undersøgelse kombinerede Dr. Kohane og hans team to nerveblokerende stoffer: tetrodotoksin og capsaicin (det kemikalie, der giver chili-peber deres slag). De fandt ud af, at de to forbindelser forbedrede hinandens effekt og blokerede nerveledning mere end summen af at bruge de to lægemidler hver for sig.
Fjernelse af et toksins tænder
På trods af hans tidligere arbejde, som det ser ud, begrænser tetrodotoxins toksicitet dets anvendelse hos mennesker. ”En lektion, vi har lært, er, at med vores tidligere leveringssystemer kan stoffet lække for hurtigt, hvilket kan føre til systemisk toksicitet,” siger Dr. Kohane.
Dr. Kohane er dog vedholdende. I sin seneste undersøgelse i en dyremodel smeltede han og hans team tetrodotoksin til en polymer rygrad.
Kroppen kan kun nedbryde de bindinger, der holder rygraden til stoffet gradvist, og frigiver langsomt toksinet.
"I dette system gav vi en mængde tetrodotoksin intravenøst, der ville være nok til at dræbe en rotte flere gange, hvis den blev givet i ubundet tilstand, og dyrene så ikke engang ud til at mærke det."
Hovedforfatter Dr. Daniel Kohane, Ph.D.
Med sine kolleger, Chao Zhao, Ph.D. og Andong Liu, Ph.D., afprøvede Dr. Kohane en række polymerer for at opnå den længstvarende nerveblok med minimale toksicitetsniveauer.
Som Zhao forklarer, "Vi kan modulere polymersammensætningen til at kontrollere frigivelseshastigheden."
Kemisk sikkerhedsforanstaltning
For at forbedre sikkerheden yderligere tilføjede forskerne et tredje tegn i form af et kemikalie, der forbedrede nervevævets permeabilitet. Ved at gøre dette tillod det toksinet lettere at komme ind i nerverne, og derfor kunne forskerne reducere dosis af tetrodotoxin.
Som Dr. Kohane forklarer: “Med forstærkeren bliver lægemiddelkoncentrationer, der er ineffektive, effektive uden at øge systemisk toksicitet. Hver smule stof, du lægger i pakker, får den mest mulige stans. ”
Med denne sammenkogning af polymer, toksin og permeabilitetsforstærker blokerede en enkelt injektion nær iskiasnerven hos rotter nerven i 3 dage. Vigtigere var der ingen synlige tegn på vævsskade eller toksicitet.
Disse er stadig tidlige dage, og det vil sandsynligvis vare lang tid, før tetrodotoxin vil tage regeringen fra opioider, men forskningshjulene vender. Dr. Kohane fortalte MNT at nogle grupper prøver tetrodotoksin hos mennesker.
Han forklarede, at "lignende forbindelser, såsom neosaxitoxin, er blevet anvendt hos mennesker til infiltrationsanæstesi [...] men gennemgår stadig kliniske forsøg." Da vi spurgte ham om de vigtigste snublesten, svarede han: "Det sædvanlige: tid, penge, reguleringsprocesser."
Fordi 130 mennesker i gennemsnit dør af overdoseringer med opioider hver dag i USA, er medicinske forskere nødt til at følge alle undersøgelseslinjer til dens konklusion.
Dr. Kohane fortalte MNT at han har ”meget” opfølgningsarbejde planlagt, så fremtiden ser lys ud for dette usædvanligt potente toksin.
