Hvordan forårsager gamle vira MS og andre neurologiske sygdomme?
Gamle vira har efterladt spor i vores DNA. Forskere mener, at disse bidrager til neurologiske tilstande. Kan hæmning af vores virale passagerer bane vejen for fremtidige behandlinger?
Transponerbare elementer, som forskere også kalder transposoner eller hoppende gener, er DNA-strækninger, der rummer evnen til at bevæge sig rundt i vores genom.
Forskere kan spore en type transposon - humane endogene retroviraer (HERV'er) - til gamle retrovira, der indsatte sig i det menneskelige genom for millioner af år siden. HERV'er udgør ca. 8% af vores DNA.
Nogle HERV'er har vigtige funktioner under processer som fosterudvikling. Men de fleste HERV'er ligger i dvale og tavs af DNA-modifikationer.
Alligevel i en nylig gennemgangsartikel i Grænser inden for genetik, forskere fra Heinrich Heine University i Düsseldorf, Tyskland, beskriver, hvordan nogle HERV'er kan genaktiveres og skabe kaos i vores hjerne og centralnervesystemet.
HERV'er i neurologiske sygdomme
Tilbage i 1989 var Hervé Perron, dengang ved universitetet i Grenoble i Frankrig, den første til at identificere tilstedeværelsen af virale partikler i cellekulturer isoleret fra cerebrospinalvæsken (CSF) hos en person med multipel sklerose (MS). Han opdagede senere, at disse stammer fra et transposon kaldet HERV-W.
Aktivering af denne sovende HERV resulterer i en immunreaktion. HERV-W envelope (ENV) RNA og protein er til stede i stigende niveauer i serum og CFS hos mennesker med MS, men kun sjældent hos dem uden tilstanden.
"Ved at forbinde denne HERV-reaktivering med autoimmune angreb i MS, blev det fundet, at HERV-proteiner kan udløse et immunrespons mod myelin, som udløser MS-lignende sygdom i musemodeller," forklarer Patrick Kuery, professor i neurodegeneration og senioranmeldelsesforfatter.
Flere udløsere kan genaktivere HERV'er. En af dem er infektion med almindelige vira, såsom Epstein-Barr-virus, der forårsager infektiøs mononukleose, og andre medlemmer af herpesvirusfamilien.
Forskning tyder også på, at immunsystemformidlere og miljøfaktorer, såsom diæt og medicin, kan tænde HERV'er igen, selvom der er begrænset bevis på dette tidspunkt.
MS er ikke den eneste neurologiske sygdom, hvor forskere har mistanke om, at HERV er involveret. En række undersøgelser har impliceret reaktivering af HERV-K i amyotrof lateral sklerose (ALS), en form for motorisk neuronsygdom.
Når det kommer til skizofreni, er sagen mindre klar.
”HERV-proteiner er blevet rapporteret at øge ekspressionen af skizofrenibundne gener i dyrkede humane hjerneceller,” forklarer Kuery. "Undersøgelser af skizofreni [patienter] viser imidlertid inkonsekvente ændringer i HERV-ekspression i hjernevæv i blod, CSF og postmortem sammenlignet med sunde kontroller."
Kan deaktivering af HERV forbedre MS?
I MS angriber immunsystemet myelin, det beskyttende lag, der dækker mange neuroner i centralnervesystemet.
Reparation af denne myelinskade ved at lade cellerne i CNS remyelinere neuroner kan vise sig at være en effektiv strategi til behandling af MS.
Siden identifikation af HERV-W hos MS-patienter, var Perron medstifter af farmaceutisk virksomhed GeNeuro og udviklede et monoklonalt antistof kaldet GNbAC1, der er målrettet mod HERV-W ENV-proteinet. Forskere tester i øjeblikket antistoffet i kliniske forsøg.
I en nylig artikel offentliggjort i Proceedings of the National Academy of Sciences i De Forenede Stater, Kuery, Perron og kolleger gravede dybere ned i mekanismen, der forbinder HERV-W til MS.
Holdet fandt celler, der indeholdt HERV-W ENV-proteinet i nærheden af neuroner i hjernevæv hos MS-patienter, især i områder, der indeholdt kroniske og akutte MS-læsioner.
Dr. Tobias Derfuss, professor i klinisk neuroimmunologi ved Universitetet i Basel i Schweiz, var hovedforsker af et af de kliniske forsøg, der undersøgte brugen af GNbAC1 i MS og medlem af styringskomiteen til et yderligere forsøg.
Skriver ind Terapeutiske fremskridt i neurologiske lidelserDr. Derfuss kommenterer: "Denne behandlingsmetode for GNbAC1 og konceptet med en HERV-associeret patofysiologi i MS er fortsat kontroversiel."
Han forklarer, at resultaterne af de kliniske forsøg, der undersøger GNbAC1 til behandling af MS, indikerer, at antistoffet ikke forhindrer immunsystemet i at angribe myelin, hvilket betyder, at det ikke forhindrer MS.
Antistoffet kan på den anden side kickstarte remyelinering.
”Farmakodynamiske data og billeddannelsesdata afslører ingen immunmodulatoriske virkninger af GNbAC1. MR-ændringer under en fase IIb-undersøgelse med GNbAC1 er kompatible med remyelinering. ”
Dr. Tobias Derfuss
MS er en kompleks sygdom, og forskere forstår ikke fuldt ud HERVs biologi. En HERV-modificerende terapeut kan vise sig at være en lovende behandling for mennesker, der lever med MS, men dens virkelige potentiale skal stadig ses.
