Betændelse driver tau-skader i Alzheimers
Forskere har fundet en betændelsesmekanisme, der ser ud til at spille en nøglerolle i dannelsen af de toksiske tau-proteiner, der karakteriserer Alzheimers og andre hjernesygdomme.
Alzheimers sygdom er den mest almindelige årsag til demens hos ældre voksne. Andre former inkluderer vaskulær, Lewy krop og frontotemporal demens (FTD).
Skøn fra National Institute of Aging, som er et af National Institutes of Health (NIH), antyder, at mere end 5,5 millioner mennesker i USA har demens på grund af Alzheimers sygdom.
Den nyopdagede mekanisme involverer et proteinkompleks kaldet NLRP3-inflammasomet.
Tidligere forskning havde allerede identificeret det store molekyls vitale rolle i at udløse inflammatoriske stoffer fra dets placering i immunceller i hjernen.
I den nye undersøgelse ledede forskere fra det tyske Center for Neurodegenerative Diseases (DZNE) og University of Bonn, begge i Tyskland, et internationalt holds undersøgelse af NLRP3-inflammatoren i Alzheimers sygdom og FTD.
De testede hjerneprøver efter døden fra mennesker med og uden FTD. De brugte også dyrkede hjerneceller og mus med karakteristiske hjerneegenskaber ved Alzheimers og FTD.
Den ledende efterforsker var Michael T. Heneka, professor ved Universitetet i Bonn og direktør for dets afdeling for neurodegenerative sygdomme og gerontopsykiatri.
Prof. Heneka er også seniorforfatter af en nylig Natur papir om de nye fund.
I dette studieoplæg beskriver han og hans kolleger, hvordan tau-protein transformerer under påvirkning af inflammationsprocesser fra hjernens immunsystem.
En af de funktioner, som tau-proteiner udfører i sunde hjerner, hjælper med at stabilisere nervecellens eller neuronens skelet.
Imidlertid gennemgår tau-proteiner i Alzheimers og FTD kemiske ændringer, der får dem til at komme væk fra celleskelettet og holde sig til hinanden i stedet. Uden mekanisk stabilitet forsvinder cellen til sidst.
Hyperphosphorylering
Hvad der får tau-proteinerne til at løsne sig fra cellestilladserne og holde sig til hinanden, er en proces kaldet hyperphosphorylering, der ændrer den kemiske sammensætning og opførsel af proteinmolekylerne.
Fosforylering er en nøgleregulator for proteinaktivitet i celler. Det involverer tilsætning og fjernelse af phosphat (PO4) grupper på proteinmolekylet.
Hyperphosphorylering betyder, at proteinmolekylet er mættet med tilsatte phosphat (PO4) grupper. I denne tilstand kan proteinet opføre sig meget anderledes end normalt.
De nye fund afslører, at NLRP3-inflammatoren udløser enzymerne, der mætter tau-proteinerne med phosphat, i det omfang de løsner sig fra celleskelettet og formes til klumper.
"Det ser ud til, at inflammatoriske processer medieret af inflammasomen er af central betydning for de fleste, hvis ikke alle, neurodegenerative sygdomme med tau-patologi," siger professor Heneka.
Holdet antyder, at mekanismen er særlig relevant for Alzheimers sygdom. Der er to karakteristiske træk ved Alzheimers sygdom: toksiske plaques af beta-amyloidprotein, der dannes mellem hjerneceller og sammenfiltringer af klumpet tau-protein, der dannes inde i cellerne.
Derudover begynder beta-amyloidpladerne at dannes i de tidlige stadier af Alzheimers, inden tau-proteinerne begynder at klumpe sig sammen.
Tidligere arbejde fra nogle af holdet havde allerede impliceret NLRP3-inflammatoren som en promotor for akkumulering af beta-amyloid.
Manglende forbindelse mellem beta-amyloid og tau
At bringe de to fundsæt sammen viser, at NLRP3-inflammasomet er en fælles faktor i dannelsen af beta-amyloide plaques og tau-tangles.
"Vores resultater understøtter amyloid-kaskadehypotesen til udvikling af Alzheimers," forklarer professor Heneka.
"Ifølge denne hypotese," fortsætter han, "aflejringer af [beta-amyloid] fører i sidste ende til udviklingen af tau-patologi og dermed til celledød."
Han antyder, at betændelsestilstanden er det "afgørende manglende led", der bygger bro mellem beta-amyloid og tau. "Det passerer stafetten, så at sige," bemærker han.
Holdet forestiller sig disse fund, der fører til nye måder at behandle Alzheimers og FTD ved at målrette tau-transformationsprocessen.
Prof. Heneka mener, at det bør være muligt at udvikle lægemidler, der retter sig mod tau-patologi ved at ændre immunresponset.
”Med udviklingen af tau-patologi falder mentale evner mere og mere. Derfor, hvis tau-patologi kunne være indeholdt, ville dette være et vigtigt skridt i retning af en bedre terapi. ”
Professor Michael T. Heneka
