Ny tilgang kan redde hjerneceller i neurodegenerative sygdomme
Neurodegenerative sygdomme, såsom Alzheimers og Huntingtons, deler en mekanisme med hjernecelleskader, der kan tilbyde et nyt mål for behandling, ifølge ny forskning i humane celler og mus.
En nylig Natur Neurovidenskab undersøgelse beskriver, hvordan forskere afdækkede mekanismen, og hvordan den fører til neuroner eller nerveceller.
”Vi har identificeret en potentiel ny måde at reducere nervecelledød på i en række sygdomme, der er karakteriseret ved sådanne tab,” siger seniorforfatter Daria Mochly-Rosen, Ph.D., professor i kemisk og systembiologi ved Stanford University School of Medicine, i Californien.
Mekanismen involverer mikroglia og astrocytter, to typer celler, der normalt hjælper med at beskytte neuroner eller nerveceller.
Microglia og astrocytter er gliaceller, en type celle, som forskere engang betragtede som "nervesystemets lim".
Det er dog ikke længere tilfældet, da forskere i stigende grad opdager, at gliaceller spiller vigtige roller i hjernens udvikling og funktion.
Blandt de mange job, som astrocytter udfører, er at bestemme antallet og placeringen af forbindelserne, som neuroner opretter med hinanden. Disse gliaceller frigiver også forskellige kemikalier, såsom vækstfaktorer og stoffer, der er essentielle for stofskiftet.
I mellemtiden holder mikroglia øje med tegn på vævsskade og fjerner stoffer, der kan forårsage det, herunder sygdomspatogener og fragmenter eller snavs fra neuroner.
Gliaceller og neurodegenerativ sygdom
Opbygningen af giftige proteiner inde i hjerneceller er nu et velkendt kendetegn for neurodegenerative sygdomme, såsom Alzheimers, Huntingtons og amyotrofisk lateral sklerose (ALS).
Den toksiske proteinopbygning forhindrer nerveceller i at fungere korrekt og til sidst udløser deres død.
I deres studieoplæg beskriver forfatterne også et andet, mindre kendt, træk ved neurodegenerative sygdomme. Denne funktion er aktivering af gliaceller "til en tilstand, der udløser en øget sekretion af proinflammatoriske faktorer."
Denne aktivering af gliaceller fører igen til en række processer, der også beskadiger neuroner. Forskere kalder denne samling af mekanismer for "neuroinflammation."
Forskere har antaget, at udløseren til neuroinflammation af gliaceller var tilstedeværelsen af snavs fra neuroner.
Dyreforsøg har for eksempel vist, at mikroglia efter hjerneskade kan aktivere astrocytter i en tilstand kaldet A1 og forårsage yderligere skade og død for neuroner.
Imidlertid var udløseren for denne mekanisme uklar, ligesom om der er forbindelser, der kan forhindre astrocytter i at komme ind i den hyperaktive A1-tilstand. Dette er de spørgsmål, som den nye undersøgelse søgte at tage op.
Mitokondrier og deres uventede opførsel
Ved undersøgelsen af mikroglia viste forskerne, at den skadelige, ondskabsfulde betændelsescyklus også kan udvikle sig, når der ikke er nogen stykker neuron, der skal ryddes væk. Så de gik på jagt efter en udløser. De fandt det i en underlig form for mitokondrie adfærd.
Mitokondrier er små kraftcentre inde i celler, der producerer energi til cellerne til at fremstille proteiner og udføre deres forskellige funktioner. En typisk celle kan indeholde tusinder af mitokondrier.
Hvad teamet opdagede til deres overraskelse var, at disse små cellekomponenter ser ud til at kunne sende dødssignaler mellem celler.
Mitokondrier er i en kontinuerlig dynamisk tilstand, hvor de ændrer størrelse, form og placering i celler. De fragmenteres og samles igen i en proces med konstant fission og fusion, og balancen mellem disse to processer kan bestemme, hvor godt mitokondrier fungerer inde i celler.
For meget fusion får mitokondrier til at miste deres smidighed; for meget fission, og de bliver for fragmenterede til at fungere.
Det ser ud til, at de toksiske proteiner bag neurodegenerativ sygdom kan anspore til hyperaktivitet i Drp1, et enzym, der er nødvendigt for at opretholde fissions-fusionsbalance i mitokondrier.
I tidligere undersøgelser fandt Mochly-Rosen og hendes team, at behandling med peptidet eller lille protein, P110, kan reducere mitokondrie-fission og den deraf følgende celleskade, som hyperaktiv Drp1 inducerer.
Nedsat betændelse og neurondød
I den nye undersøgelse fandt forskerne, at behandling af mus i flere måneder med P110 reducerede mikroglia- og astrocytaktivitet og betændelse i dyrenes hjerner.
I yderligere eksperimenter ved hjælp af dyrkede celler fandt holdet, at både mikroglia og astrocytter kan udvise beskadigede mitokondrier i deres omgivelser, og at disse kan beskadige og dræbe neuroner. Disse eksperimenter viste også, at P110 kan blokere dette.
Nylige undersøgelser har vist, at sunde celler også kan udvise mitokondrier, og at dette ikke forårsager skade. Imidlertid udstødte de betændte mikroglia og astrocytter beskadigede mitokondrier, som var dødelige for nærliggende neuroner.
Holdet fandt ud af, at P110 var i stand til at blokere fragmenteringen af mitokondrier inde i mikroglia og astrocytter nok til signifikant at reducere neuronernes død.
Forskerne fortsætter nu deres undersøgelser for at finde ud af nøjagtigt, hvordan beskadigede mitokondrier udvist fra gliaceller udløser neuronernes død.
