Nye stamceller kan være 'universelt transplanteret'
Transplantationer er ofte et krisepunkt, da der er en global mangel på donerede organer, men også fordi der er stor risiko for, at modtagerens krop afviser det donerede organ eller det transplanterede væv. En ny type "universelle" stamceller kunne løse nogle af disse problemer.
Nylige bestræbelser fra et team fra University of California (UC), San Francisco, har forskere fokuseret på genteknologi af pluripotente stamceller, der ville være i stand til at omgå kroppens immunrespons og dermed forhindre afvisning.
Indtil videre har forskere skabt stamceller af modne, fuldt udviklede celler, de indsamler fra den samme person, der har behov for en transplantation, for at omgå spørgsmålet om doneret vævsmangel. De kalder disse "inducerede pluripotente stamceller" (iPSC'er).
Med iPSC'er håber forskere at minimere chancerne for, at kroppen afviser disse celler - som senere vil specialisere sig og træde ind i deres nye rolle - da modtagerens immunsystem har tendens til at "mærke" donorvæv som et potentielt patogen og handle imod det.
Selv denne rute har imidlertid været fyldt med mange forhindringer, og overraskende nok står stamceller, som specialister har konstrueret ud fra en persons egne celler, regelmæssigt afvist.
Desuden er iPSC-processer vanskelige at gennemføre, og det er stadig sværere at reproducere vellykkede forsøg.
”Der er mange problemer med iPSC-teknologi, men de største forhindringer er kvalitetskontrol og reproducerbarhed. Vi ved ikke, hvad der gør nogle celler modtagelige for omprogrammering, men de fleste forskere er enige om, at det endnu ikke kan gøres pålideligt, ”bemærker Dr. Tobias Deuse, hovedforfatter på det nye studieoplæg, der vises i tidsskriftet Naturbioteknologi.
"De fleste tilgange til individualiserede iPSC-terapier er blevet opgivet på grund af dette," påpeger Dr. Deuse.
Nu for første gang mener forskere fra UC San Francisco, at de måske har fundet en løsning ved at tage en anden tilgang, der skaber nye, "universelle" stamceller, der er pluripotente. Dette betyder, at de kan differentiere sig i en given specialiseret celle - og de udløser ikke et immunrespons fra modtagerens krop.
Udvikling af den perfekte stamcelle
”Forskere viser ofte det terapeutiske potentiale for pluripotente stamceller, som kan modnes i ethvert voksent væv, men immunsystemet har været en stor hindring for sikre og effektive stamcellebehandlinger,” forklarer Dr. Deuse.
Som seniorforfatter Dr. Sonja Schrepfer tilføjer, skønt “[vi] kan administrere lægemidler, der undertrykker immunaktivitet og gør afstødning mindre sandsynlig, [...] efterlader disse immunsuppressiva patienter mere modtagelige for infektion og kræft."
For at forsøge at overvinde disse mangler brugte UC San Francisco-teamet en genredigeringsteknik, de kalder CRISPR-Cas9, og de modificerede aktiviteten af så få som tre gener for at "beskytte" de nye stamceller fra immunsystemet og tillade kroppen til lettere at acceptere dem.
Forskerne testede disse nyligt ændrede stamceller i musemodeller, som de konstruerede for at simulere modtagernes kroppe med en tendens til at afvise transplantationer - et kendetegn, de kalder "misforhold mellem histokompatibilitet" og med fuldt fungerende immunsystem.
”Dette er første gang nogen har konstrueret celler, der kan transplanteres universelt og kan overleve hos immunkompetente modtagere uden at fremkalde et immunrespons,” siger Dr. Deuse.
Mere specifikt startede holdet sin stamcelle-engineering-proces ved at slette to gener, der styrer aktiviteten af et sæt proteiner - større histokompatibilitetskompleks (MHC) klasse I og II - der sender signaler til immunsystemet og kan udløse et immunforsvar respons.
Dette første trin var intuitivt - celler uden gener, der koder for MHC-proteiner, kan ikke udsende signalet, der "mærker" dem som "fremmede stoffer" til immunsystemet.
Sådanne celler får dog ikke et "gratis pas". Tværtimod bliver de målene for en type specialiserede immunceller, som forskere kalder naturlige dræberceller (NK) -celler.
'Et produkt, der kan anvendes universelt'
Da forskerne så på måder at blokere NK-celler i at angribe stamcellerne, fandt de, at et andet celleoverfladeprotein - CD47 - der normalt holder andre immunceller i skak, også kan hæmme NK'er.
Laboratorie- og in vivo-arbejde bekræftede, at CD47 havde svaret på at afvise NK-celler. Opmuntret af disse succeser transplanterede forskergruppen derefter de nye stamceller - med to dæmpede og et forbedret gen - til specielt konstruerede mus, der havde humane immunsystemelementer til at simulere immunresponset hos mennesker. Disse transplantationer var vellykkede, og gnaverernes kroppe afviste ikke de nye celler.
Endelig gik holdet et skridt videre og lokke de nye pluripotente stamceller til at specialisere sig som forskellige typer hjerteceller. Endnu en gang transplanterede de de resulterende celler i mus med et menneskelignende immunsystem.
Forskerne rapporterer, at disse eksperimenter også lykkedes, da de nye hjerteceller overlevede i lang tid, og de dannedes til enkle blodkar og hjertemuskelvæv.
Holdet hævder, at alle disse fund antyder, at læger i sidste ende kunne bruge sådanne stamceller, når de behandler mennesker.
"Vores teknik løser problemet med afstødning af stamceller og stamcelleafledt væv og repræsenterer et stort fremskridt inden for stamcelleterapifeltet," understreger Dr. Deuse.
”Vores teknik kan komme en bredere vifte af mennesker til gode med produktionsomkostninger, der er langt lavere end nogen individualiseret tilgang. Vi behøver kun at fremstille vores celler en gang, og vi har et produkt, der kan anvendes universelt. "
Dr. Tobias Deuse
