Nyligt oprettet forbindelse øger immunforsvaret mod kræft
Forskere kunne have fundet en måde at aktivere kroppens "naturlige dræber-T-celler" i kampen mod kræft. Resultaterne kan føre til mere effektive behandlinger, der forhindrer spredning af kræft.
Den nye undersøgelse - nu offentliggjort i tidsskriftet Cellekemisk biologi - blev ledet af kemiprofessor Amy Howell fra University of Connecticut i Mansfield.
I årevis søgte Prof. Howell og hendes team en forbindelse, der ville aktivere humane immunceller kaldet Invariant natural killer T (iNKT) celler.
iNKT-celler giver vores immunsystem afgørende ammunition i kampen mod infektioner, men også mod sygdomme som kræft, lupus og multipel sklerose.
Ældre undersøgelser har vist, at visse forbindelser kan aktivere iNKT-celler i mus ved at stimulere responsen fra en anden type immuncelle kaldet cytokiner.
Indtil nu har opnåelse af en lignende bedrift i humane celler imidlertid undgået forskere - dels fordi aktivering af iNKT-celler frigav forskellige typer cytokiner: nogle stimulerede et immunrespons, mens andre hæmmede det.
Men nu har forskere fundet en vej rundt om dette gåde, idet de har designet en forbindelse specifikt, så den ikke udløser en modstridende immunreaktion.
Forbindelsen kaldes AH10-7. Prof. Howell siger om det, "Et af målene på dette felt har været at identificere forbindelser, der fremkalder et mere forudindtaget eller selektivt respons fra iNKT-celler, og vi var i stand til at indarbejde funktioner i AH10-7, der gjorde det."
AH10-7 lykkes, hvor andre har fejlet
Den nye forbindelse er designet således, at den kun målretter mod en bestemt type tumorbekæmpende cytokin: Th1-cytokiner.
Forskere har forsøgt at opnå dette i årtier med tidligere undersøgelser, der viser, at en syntetisk version af såkaldte α-GalCer ligander - det vil sige ligander, der regulerer autoimmune reaktioner, og hvordan vores immunsystem reagerer på tumorer - kan bekæmpe tumorer hos mus.
For at lave en effektiv syntetisk version af forbindelsen til mennesker foretog prof. Howell og hendes team to hovedændringer i den.
Først og fremmest tilsatte de en hydrocinnamoylester til sukkeret i liganden, som stabiliserede det og øgede dets evne til at aktivere iNKT-celler ved at holde det tæt på overfladen af antigenmolekyler.
For det andet ændrede de basen af molekylet, hvilket fik forbindelsen til at målrette udelukkende mod Th1-cytokiner.
Begge disse ændringer fungerede synergistisk for at gøre forbindelsen mere effektiv til at aktivere humane iNKT-celler, forklarer prof. Howell.
AH10-7 fungerer i mus med menneskelignende celler
Tilsvarende undersøgelsesforfatter Jérôme Le Nours, en strukturbiolog ved Monash University i Melbourne, Australien, forklarer teknologien, som de brugte til at se forbindelsen arbejde.
”Ved at udsætte en krystalliseret form af det molekylære kompleks for en højintensiv røntgenstråle ved den australske Synchrotron,” sagde Le Nours, “var vi i stand til at opnå et detaljeret 3D-billede af det molekylære samspil mellem den uforanderlige naturlige dræber T-cellereceptor og AH10-7. ”
”Dette gjorde det muligt for os at identificere de strukturelle faktorer, der er ansvarlige for AH10-7s styrke i at aktivere iNKT-celler. Denne værdifulde indsigt kan føre til udvikling af endnu mere effektive anti-metastatiske ligander, ”tilføjer han.
Endelig testede forskerne også forbindelsen hos mus, der var blevet genetisk modificeret til at replikere responsen fra humane iNKT-celler. AH10-7 var en succes med at forhindre melanomceller i at vokse og sprede sig.
Studie medforfatter José Gascón, lektor i kemi ved University of Connecticut, opsummerer resultaterne.
"Vi syntetiserede en ny forbindelse, demonstrerede dens effektivitet med biologiske data og lærte mere om dens interaktioner med proteiner gennem røntgenkrystallografi og beregningsanalyse."
”Vi leverer protokoller, så andre forskere rationelt kan designe relaterede molekyler, der fremkalder ønskede respons fra iNKT-celler,” tilføjer han.
