Nyligt opdaget molekyle kunne behandle hjertesvigt
Ved hjertesvigt er hjertet ude af stand til at pumpe blod effektivt gennem kroppen. En nøglefaktor i udviklingen af denne tilstand er calciumdysregulering. Et nyligt opdaget molekyle, der muligvis kan løse dette problem, kan blive det næste terapeutiske mål for denne hjertesygdom.
Hjertet kan trække sig sammen, slappe af og pumpe blod gennem venerne effektivt, delvis på grund af en proces kaldet "calciumcykling". Denne proces gør det muligt for calcium at cirkulere ind og ud af celler.
Denne cyklus er undertiden nedsat af en persons alder, hvilket også kan påvirke den hastighed eller styrke, hvormed hjertemusklen pumper blod ud.
Calcium dysregulering kan derfor føre til udvikling af hjertesvigt.
Indtil videre har forskere fokuseret på at udvikle terapier rettet mod et molekyle kendt som SERCA, hvis rolle er at transportere calciumioner og sikre afslapning af hjertemusklen.
Ved hjertesvigt fungerer SERCA ikke korrekt, hvilket har fået nogle forskere til at undersøge mulighederne for at udvikle en genterapi, der vil øge SERCA-ekspressionen.
Nu har specialister fra University of Texas Southwestern i Dallas og fra Loyola University Chicago i Illinois imidlertid opdaget et mikropeptid, som de kaldte "dværg åben læseramme" (DWORF). Forskerne mener, at DWORF kunne bane vejen for bedre behandlinger for hjertesvigt.
"Vores laboratorium opdagede for nylig et mikropeptid kaldet [DWORF], der binder sig direkte til SERCA og forbedrer dets aktivitet," forklarer hovedforfatteren af denne nye undersøgelse, Catherine Makarewich.
"I denne undersøgelse undersøgte vi det terapeutiske potentiale ved høje niveauer af DWORF som en måde at øge SERCA-aktiviteten og forbedre hjertets kontraktilitet i hjertesvigt."
Catherine Makarewich
DWORFs indvirkning på hjertefunktionen
Makarewich og teamet fandt først ud af, at DWORF fortrænger et molekyle kaldet phospholamban (PLN), som hæmmer SERCA-aktivitet.
Dette antydede, at forskere muligvis kunne bruge DWORF til at hjælpe med at øge SERCA-aktiviteten og dermed lade hjertet genvinde sin evne til at trække sig sammen og slappe af effektivt.
I den nuværende undersøgelse, hvis resultater vises i tidsskriftet eLife, forskerne arbejdede med mus, som de genetisk konstruerede til at udtrykke højere niveauer af DWORF, højere niveauer af PLN eller højere niveauer af både DWORF og PLN i hjertet.
Ved at sammenligne genetisk konstruerede gnavere med normale, bemærkede forskerne, at musene med højere DWORF-niveauer havde bedre calciumcykling end almindelige mus.
På samme tid havde musene, der var konstrueret til at udtrykke højere PLN-niveauer, dårligere calciumcykling sammenlignet med kontrollerne. Endelig forhindrede DWORF musene med høje niveauer af begge molekyler virkningen af PLN.
'En attraktiv kandidat' til nye terapier
For at konsolidere disse fund vurderede forskerne også virkningerne af DWORF i en musemodel af dilateret kardiomyopati, hvor hjertet bliver forstørret og ude af stand til at pumpe blod effektivt.
Regelmæssige mus med udvidet kardiomyopati havde dårlig funktion af venstre hjertekammer, den del af hjertet, der pumper iltet blod mod kroppen.
Mus med udvidet kardiomyopati, der også blev konstrueret til at have højere niveauer af DWORF, viste imidlertid bedre funktion af venstre hjertekammer.
Omvendt viste gnavere med det samme hjerteproblem, men overhovedet ingen DWORF, endnu dårligere venstre hjertekammerfunktion end kontrollerne.
Makarewich og team bemærkede også, at mus med høje DWORF-niveauer ikke viste nogle af de sædvanlige fysiologiske tegn på kardiomyopati, såsom forstørrede hjertekamre, udtynding af kammervæggene og et højere volumen af hjertemuskelceller.
Musene med høje DWORF-niveauer udviklede heller ikke en ophobning af arvæv i hjertet, hvilket er et andet kendetegn ved kardiomyopati.
"Tidligere forsøg på at gendanne SERCA for at beskytte mod hjertesvigt har været mislykkede, fordi de har fokuseret på stigende niveauer af SERCA i sig selv," bemærker undersøgelsens seniorforfatter, Eric Olson.
Baseret på de nuværende fund mener han dog, at holdet måske har identificeret et mere levedygtigt terapeutisk mål i DWORF.
”Vi mener, at stigende niveauer af DWORF i stedet kan være mere gennemførlige, og at den lille størrelse af DWORF-molekylet kunne gøre det til en attraktiv kandidat til et genterapi-lægemiddel mod hjertesvigt,” tilføjer Olson.
