Parkinsons: Kunne dette 'manglende link' være en årsag?
Forskere har nu identificeret en defekt celleproces, der kan være fælles for forskellige former for Parkinsons, og de foreslår en mekanisme, hvorigennem den kan føre til sygdommen.
Denne proces involverer en gruppe lipider eller fede molekyler kaldet ceramider, som findes i cellemembraner og spiller vigtige roller i deres funktion og struktur.
Et papir, der nu er offentliggjort i tidsskriftet Cellemetabolisme beskriver, hvordan holdet - på Baylor College of Medicine i Houston, TX - gjorde den uventede opdagelse i en frugtflue-model af en defekt gentilstand med Parkinsons-lignende symptomer.
Tidligere undersøgelser har identificeret gener og celledefekter forbundet med Parkinsons sygdom og andre hjernesygdomme med lignende symptomer. Forskerne antyder, at ceramider er det "manglende led", end der forbinder dem.
”Talrige gener,” hævder seniorforfatter Hugo J. Bellen, professor i molekylær og human genetik og neurovidenskab ved Baylor College of Medicine, “har været forbundet med Parkinsons sygdom eller Parkinsons-lignende sygdomme; ikke desto mindre er der stadig ringe forståelse for, hvordan disse gener forårsager disse tilstande. ”
Parkinsons sygdom og Parkinsonisme
Parkinsons sygdom påvirker bevægelse og vil blive værre over tid. Dens typiske symptomer inkluderer rysten, muskelstivhed og langsomhed. Det kan også have ikke-motoriske symptomer, såsom søvnforstyrrelser, depression, angst og træthed.
Der er omkring 10 millioner mennesker verden over med Parkinsons, hvor omkring 1 million bor i USA.
Mens sygdommen for det meste rammer efter en alder af 50, er der en form kaldet tidlig debut af Parkinsons, der udvikler sig hos yngre mennesker.
Sygdommen udvikler sig på grund af ødelæggelse af nerveceller eller neuroner i en del af hjernen, der styrer bevægelse. Cellerne producerer et kemikalie kaldet dopamin, der bærer meddelelser mellem hjernen og resten af kroppen, der er vigtige for at kontrollere bevægelse.
Parkinsonisme er en generel betegnelse for tilstande, der frembringer symptomer, der ligner dem af Parkinsons, især langsomme bevægelser eller bradykinesi, som er den "definerende funktion". Parkinsons sygdom er den mest almindelige årsag til parkinsonisme.
Frugtflue model af Parkinsonisme
Undersøgelsen begyndte med forskning i det humane gen PLA2GA6. Mutationer af genet vides at forårsage Parkinsonisme og andre lidelser, der involverer tab af hjernevæv.
Tidligere undersøgelser har vist, at genet indeholder instruktioner til fremstilling af et enzym kaldet phospholipase. Enzymet virker på phospholipider, en gruppe fedtstoffer, der vides at være vigtige komponenter i nervesystemet, men bortset fra dette er der ikke meget kendt om dem.
At studere virkningerne af PLA2GA6 i celler brugte forskerne en frugtflue-model af Parkinsonisme, der er lavet ved dæmpning iPLA2-VIA, som er flueækvivalenten af det humane gen.
Fluer, der manglede genet, levede en tredjedel så længe som normale fluer, og deres celler viste lignende træk som humane celler med PLA2G6 mutationer.
Forskerne bekræftede også, i tråd med tidligere undersøgelser, at ungdommelige mutantfluer var sunde, men udviklede gradvis neurodegeneration, da de blev ældre.
Mangler i nervesystemet
De fandt også, at mangel på genet havde to andre effekter i fluerne: De tog længere tid at komme sig efter fysiske påvirkninger, og de viste også progressive problemer med visuel respons. Begge effekter antydede mangler i nervesystemet.
Da de undersøgte neuronerne i de mutante flueres øjne med elektronmikroskoper, fandt forskerne, at deres membraner indeholdt unormale "indeslutninger" eller klumper, der ikke var til stede i de normale fluer.
De fandt også flere andre abnormiteter, herunder misdannede mitokondrier og unormalt store lysosomer. Mitokondrier er rum inde i celler, der skaber energi til cellen. Abnormiteter i mitokondrier findes ofte i Parkinsons sygdom.
Lysosomer er en anden type rum inde i celler, der fungerer som genbrugscentre for slidte cellematerialer, herunder membraner.
Når man ser på disse resultater alt sammen, indikerer de “at iPLA2-VIA genet er vigtigt for at opretholde korrekt membranstruktur og form, ”bemærker prof. Bellen.
Forskerne antog, at fordi iPLA2-VIA gen giver instruktioner til fremstilling af det enzym, der virker på phospholipider, ville de finde problemer med phospholipider i fluerne uden genet. Dette ville derefter forklare resultaterne.
Ceramides rolle
Til deres overraskelse fandt forskerne imidlertid ikke, hvad de forventede. Fosfolipiderne i mutantfluerne opførte sig normalt.
Så de vendte deres opmærksomhed mod andre lipider, og det var da de bemærkede unormalt høje niveauer af ceramider i filerne, der manglede iPLA2-VIA gen.
De gav derefter nogle af de mutante fluer medicin, der blokerer ceramidproduktion. Holdet fandt, at de behandlede mutantfluer sammenlignet med ubehandlede mutantfluer ikke kun havde lavere niveauer af ceramider i deres celler, men de viste også reducerede symptomer på neurodegeneration og flere andre mangler i nervesystemet. Deres celler havde også færre abnormiteter i deres lysosomer.
Yderligere undersøgelse afslørede, at problemet lå i genvinding og genanvendelse af lipider i ceramider. En anden cellekomponent kaldet en retromer finder og ekstraherer lipiderne, inden de kommer ind i lysosomer til genbrug og sender dem til membranerne. Hvis lipiderne ikke ekstraheres, genbruges de til at producere mere ceramid.
Hvis retromeren ikke fungerer ordentligt, vil niveauerne af ceramider stige og forårsage stivhed i cellemembranerne. Dette opretter en ond cirkel, der yderligere deaktiverer retromeren, hvilket forårsager en yderligere stigning i ceramidniveauer. Til sidst forårsager dette neurodegeneration.
Andre links og alfa-synuclein
I en anden del af undersøgelsen bekræftede holdet, at de mutante fluer havde lavere niveauer af retromerproteiner kaldet VPS35 og VPS26. I normale fluer binder disse sig til iPLA2-VIA-protein og hjælper med at stabilisere retromer-funktionen.
Yderligere test viste, at forbedring af retromer-funktionen førte til reduktioner i de defekter, der blev observeret i de mutante frugtfluer, der manglede iPLA2-VIA gen. "Interessant," bemærker prof. Bellen, "mutationer i Vps35 gen forårsager også Parkinsons sygdom. ”
Forskerne replikerede resultaterne ved hjælp af laboratorie-dyrkede dyrehjerneceller. De fandt også, at høje niveauer af et protein, der ofte findes i hjernen i Parkinsons sygdom, kaldet alfa-synuclein, også forårsager retromerdysfunktion, store lysosomer og stigninger i ceramidniveauer.
Forskerne antyder, at deres fund afslører en ny sammenhæng mellem tidligere ikke-forbundne træk ved Parkinsons sygdom.
"Vi synes, at vores arbejde er vigtigt, fordi det peger på en potentiel mekanisme, der fører til Parkinsonisme og måske Parkinsons sygdom."
Prof. Hugo J. Bellen
