Parkinsons sygdom: Forskere finder nyt mål for at ødelægge proteinklumper
Blokering af et enzym kan stoppe opbygningen af giftige proteinklumper, der forekommer i hjernen hos mennesker med Parkinsons sygdom.
Dette var den konklusion, som forskere ved Georgetown University Medical Center (GUMC) i Washington, D.C. nåede efter at have studeret enzymet, kaldet USP13, i hjernen hos mus og mennesker.
Undersøgelsen, som findes i tidsskriftet Human Molecular Genetics, kan være den første til at forklare USP13's rolle i den toksiske ophobning af proteinklumper i hjernen.
Proteinakkumuleringerne kaldes Lewy-kroppe, og de forekommer også i andre neurodegenerative sygdomme, herunder Lewy-kropsdemens og multiple systematrofi.
“Denne undersøgelse,” siger hovedforfatter Xiaoguang Liu, en assisterende professor i neurologi ved GUMC, “giver nyt bevis for, at USP13 påvirker udvikling og clearance af Lewy-kropsproteinklumper, hvilket tyder på, at målretning mod USP13 kan være et terapeutisk mål i Parkinsons sygdom og andre lignende former for neurodegeneration. ”
Parkinsons sygdom og Lewy-kroppe
Parkinsons sygdom er en degenerativ lidelse, der primært påvirker bevægelseskontrol. Typiske symptomer inkluderer rysten, stivhed og bradykinesi, som er en langsom bevægelse.
Mennesker med Parkinsons sygdom kan også opleve søvnproblemer, angst, depression, forstoppelse og træthed.
Ifølge American Parkinson Disease Association lever ca. 10 millioner mennesker verden over med Parkinsons sygdom. Dette tal inkluderer omkring 1 million mennesker i USA.
Sygdommen optræder hovedsageligt efter en alder af 50 år, men der er en sjældnere form kaldet tidlig debut af Parkinsons, som kan udvikle sig i en yngre alder.
Parkinsons sygdom ødelægger celler i et område af hjernen kendt som substantia nigra. Nervecellerne i denne region kommunikerer ved at frigive en kemisk messenger kaldet dopamin. Denne interaktion hjælper med "finjustering" af bevægelseskontrol.
Forskere er ikke helt sikre på, hvad der forårsager dopaminfrigivende celler i Parkinsons sygdom, men Lewy-kroppe er højt på deres liste over mistænkte.
Postmortem-undersøgelser af mennesker, der havde Parkinsons sygdom, har fundet Lewy-kroppe i nerveceller eller neuroner i substantia nigra og andre dele af hjernen.
Et protein kaldet alfa-synuclein er en primær komponent i disse toksiske, cirkulære strukturer. Den rolle, som dette protein spiller i den sunde hjerne, er imidlertid noget uklar.
Alpha-synuclein og ubiquitin tags
Hvad forskere ved, er at når alfa-synuclein bærer tags af det lille protein ubiquitin, kommer enzymer og bærer det væk til destruktion. Processen med at markere proteiner til clearance ved hjælp af ubiquitin-tags kaldes ubiquitination.
Den nylige undersøgelse afslører, at USP13 fjerner ubiquitin-tags på alfa-synuclein. Som et resultat rydder enzymer ikke proteinet væk, og det akkumuleres for at danne toksiske Lewy-legemer.
Forskerne viste, at blokering af USP13 i musemodeller af Parkinsons sygdom fik Lewy-kroppe til at forsvinde og også forhindrede dem i at danne sig igen.
Dette fulgte opdagelsen af, at postmortem hjernevæv hos mennesker med Parkinsons sygdom indeholdt høje niveauer af USP13.
Holdet undersøgte også forholdet mellem USP13, alfa-synuclein og et andet protein, der er forbundet med Parkinsons sygdom kaldet parkin.
USP13 stoppede parkin fra at udføre sit job
Parkin hjælper med at styre nedbrydningen af proteiner i celler. Det registrerer ubiquitin-tags og målretter det mærkede protein til nedbrydning. Forskere har identificeret forbindelser mellem nogle former for Parkinsons sygdom og "tab af parkinfunktion."
Ved at fjerne ubiquitin-tags forhindrer USP13, at parkin overfører alfa-synuclein til cellens affaldshåndteringsproces.
Ved hjælp af musemodeller af Parkinsons sygdom viste holdet, at både mærkning og ødelæggelse af alfa-synuclein steg, når mus manglede USP13.
Der var også mindre ødelæggelse af dopaminceller i disse mus og forbedret motorisk funktion.
Forskerne ønsker nu at udvikle en USP13-blokker, som læger kan bruge som en del af en terapi, der er målrettet mod proteinclearance ved neurodegenerative sygdomme, såsom Parkinsons sygdom.
"Clearance af neurotoksiske proteiner, inklusive alfa-synuclein, kan afhænge af balancen mellem ubiquitination og de-ubiquitinating."
Xiaoguang Liu, GUMC
