Parkinsons sygdom: Hvorfor dør hjerneceller?
Forskere har opdaget, at et molekyle, der allerede vides at være vigtigt for andre cellefunktioner, også kan tjene som et mål mod Lewy-legemer, som er de giftige proteinaflejringer, der opbygges i hjernen i Parkinsons sygdom.
Molekylet, kaldet cardiolipin, er en essentiel membrankomponent i mitokondrier, som er de små kraftcentre inde i celler, der giver dem energi og hjælper med at drive deres stofskifte.
Lewy-kroppe er et kendetegn for Parkinsons sygdom. De indeholder giftige klynger af alfa-synuclein og andre proteiner, der ikke er foldet ordentligt.
I et papir, der nu er offentliggjort i tidsskriftet Naturkommunikation, forskere fra University of Guelph i Canada beskriver, hvordan de opdagede ”en ny mekanisme”, hvor cardiolipin folder alfa-synuclein.
De fandt også, at cardiolipin "kan trække" alfa-synuclein ud af de toksiske klynger og folde det op igen, "således effektivt buffere" eller forsinke, forløbet af proteinets toksicitet.
”Identificering af den afgørende rolle, som cardiolipin spiller,” bemærker seniorundersøgelsesforfatter Scott D. Ryan, som er professor fra universitetets Institut for Molekylær og Cellulær Biologi, ”for at holde [alfa-synuclein] funktionelt betyder, at cardiolipin kan repræsentere et nyt mål for udvikling af terapier mod Parkinsons sygdom. ”
Alfa-synuclein-mekanismen er uklar
Parkinsons sygdom er en hjernevildende lidelse, der bliver værre over tid. Tilstandens mest almindelige symptomer inkluderer rysten, muskelstivhed, nedsat balance og koordination og langsom bevægelse.
Det har også symptomer, der ikke er relateret til bevægelse, som inkluderer - men er ikke begrænset til - angst, depression, søvnforstyrrelse, forstoppelse og træthed.
Der er mere end 10 millioner mennesker, der lever med Parkinsons verden over, herunder omkring 1 million i USA og 100.000 i Canada.
Sygdommen rammer for det meste efter 50 år, selv om den i 10 procent af tilfældene kan opstå tidligere.
Den største forskel mellem Parkinsons sygdom og andre bevægelsesforstyrrelser er, at førstnævnte er forårsaget af dopaminproducerende cellers død i substantia nigra-regionen i hjernen.
Dopamin er et messenger-molekyle eller neurotransmitter, der hjælper med at kontrollere bevægelse. Mange behandlinger for Parkinsons mål er at hæve niveauet af dopamin i hjernen.
Selvom forkert foldet alfa-synuclein er et træk ved Lewy-legemer - hvis tilstedeværelse forud for dopamincellernes død i Parkinsons sygdom - er den specifikke mekanisme noget uklar.
Men hvad vi ved er, at det i sin normale form, alfa-synuclein synes at være vigtigt for sund funktion i celler.
For eksempel er der beviser for, at alfa-synuclein er vigtig for neurotransmitteropbevaring og genbrug, og det kan også have en rolle i kontrollen af enzymer, der hæver niveauerne af dopamin.
Cardiolipins effekt reduceret i hjerneceller
For at finde ud af, hvordan hjerneceller håndterer forkert foldet alfa-synuclein, udførte professor Ryan og hans kolleger eksperimenter ved hjælp af humane stamceller.
"Vi tænkte," siger prof. Ryan, "hvis vi bedre kan forstå, hvordan celler normalt foldes alfa-synuclein, er vi muligvis i stand til at udnytte denne proces til at opløse disse aggregater og bremse sygdommens spredning."
Forskerne sammenlignede normale stamceller med dem fra mennesker med Parkinsons sygdom, der bar en muteret version af alfa-synuclein-genet.
Gennem disse eksperimenter opdagede holdet, at alfa-synuclein binder sig til mitokondrier inde i hjerneceller, og at cardiolipinet i mitokondrierne genfoldes proteinet til ikke-toksiske former, hvilket forsinker processen med alfa-synuclein-toksicitet.
Forskerne fandt også, at "bufferkapaciteten reduceres" i celler, der havde de muterede former for alfa-synuclein, der førte til familiær Parkinsons sygdom.
Forskerne antyder således, at cardiolipins evne til at bremse eller stoppe fremskridt af alfa-synuclein-toksicitet til sidst bliver overvældet og fører til cellernes død hos mennesker med Parkinsons sygdom.
De mener, at deres resultater kan føre til et nyt lægemiddel, der nedsætter sygdommens progression ved at målrette cardiolipins rolle i foldningen af alfa-synuclein.
”Håbet er,” siger prof. Ryan, “at vi vil være i stand til at redde bevægelsesunderskud i en dyremodel. Det er et stort skridt i retning af behandling af årsagen til denne sygdom. "
"Baseret på dette fund har vi nu en bedre forståelse af, hvorfor nerveceller dør i Parkinsons sygdom, og hvordan vi måske er i stand til at gribe ind."
Professor Scott D. Ryan
