Forskere standser kødædende sygdom hos mus
Bakterien, der er hovedårsagen til nekrotiserende fasciitis eller kødædende sygdom, forårsager udbredt, dødelig infektion ved at få nervesystemet til at stoppe immunsystemet fra at angribe det.
Et hold, der blev ledet af forskere fra Harvard Medical School i Boston, MA, gjorde den overraskende opdagelse, mens de studerede den sygdomsfremmende taktik af Streptococcus pyogenes hos mus med nekrotiserende fasciitis.
Du kan læse om undersøgelsen i et papir, der snart offentliggøres i tidsskriftet Celle, hvor forskerne også foreslår to potentielle behandlinger.
Skulle de få succes med dyreforsøg og mennesker, kan behandlingerne have en enorm værdi ved at indeholde "meget invasive bakterielle infektioner."
”Nekrotiserende fasciitis,” forklarer seniorforfatter Isaac M. Chiu, der er assisterende professor i mikrobiologi og immunobiologi ved Harvard Medical School, “er en ødelæggende tilstand, der forbliver ekstremt udfordrende at behandle og har en dødelighed, der er uacceptabelt høj.”
Kødædende sygdom
Kødædende sygdom er forårsaget af alvorlig bakteriel infektion i subkutant væv, vævet, der ligger lige under huden, og fascia, det væv, der dækker de organer, der ligger inde i kroppen.
Sygdommen er meget sjælden; hvert år påvirker det cirka 200.000 mennesker over hele verden, hvilket inkluderer omkring 1.200 individer i USA.
Infektionen - som kan være forårsaget af flere typer bakterier - er ikke let at diagnosticere, og den kan udvikle sig pludseligt og spredes hurtigt. Hvis det ikke behandles straks, kan det resultere i "multipel organsvigt og død", hvilket forekommer i omkring 30 procent af tilfældene.
Efter en skade sender nervesystemet et signal til hjernen og et andet til immunsystemet. Det første signal udløser smerte fornemmelser, og det andet fortæller immunsystemet at holde sig tilbage.
Forskere antyder, at neuroner eller nerveceller har denne evne til at instruere immunsystemet til at holde sig tilbage for at forhindre "overudbredelse" af immunceller, der kan forårsage "sikkerhedsmæssig" skade på sundt væv.
Prof. Chiu blev interesseret i, hvordan dette nervesystem og immunsystemets interaktion kunne fungere i kødspisende sygdom, da han opdagede, at de ramte patienter ofte oplevede et for stort niveau af smerte, der opstod, før symptomerne udviklede sig.
Kunne det være, at bakterien på en eller anden måde udnyttede denne naturlige dobbelte reaktion på skade for at undertrykke immunsystemet til sin egen fordel?
Bakterielt toksin udløser immundæmpning
For at undersøge dette yderligere udviklede han og hans kolleger en musemodel af kødædende sygdom ved at injicere dyrene med bakterien S. pyogenes prøve fra inficerede humane patienter.
Ved hjælp af musemodellen opdagede de, at et toksin produceret af bakterien - kendt som streptolysin S - var en udløser for smerte og den efterfølgende dæmpning af immunsystemet.
I yderligere tests injicerede de mus med bakterier, der var blevet genetisk konstrueret, så de ikke kunne producere toksinet. Selvom de blev inficeret, viste musene ikke den sædvanlige smerte, og infektionen blev heller ikke invasiv.
Forskerne bekræftede rollen som streptolysin S ved at "re-engineering" den toksinproducerende evne tilbage i de modificerede bakterier og derefter introducere dem i de samme mus. Infektionen udviklede sig til en ”fuldblæst” sygdom, der spiser kød.
Holdet gav derefter musene et antistof, der blokerede toksinet. Musens smertesymptomer blev meget reduceret, hvilket bekræftede, at bakteriel streptolysin S var udløseren.
Underliggende molekylære mekanismer
Forskerne udførte yderligere eksperimenter, hvor de udforskede de underliggende molekylære mekanismer for interaktionen mellem nervesystemet og immunsystemet.
I disse opdagede de, at streptolysin S udløser neuroner til at sende et smertesignal til hjernen. Dette udløser også et andet signal til immunsystemet, der får det til at udskille en neurotransmitter eller kemisk messenger, kaldet calcitonin-genrelateret peptid (CGRP), som derefter holder immunresponset tilbage.
De fandt også, at CGRP gør dette ved både at standse afsendelsen af neutrofiler og ved at blokere deres evne til at dræbe bakterier på sårstedet.
"Effektivt," bemærker professor Chiu, "dette neuronale signal dæmper alarmsystemet, der normalt opfordrer kroppens infektionskæmpere til at bremse infektionen."
Han fortsætter med at forklare, at en sådan reaktion er passende, når et sår er rent og ikke inficeret - du ønsker ikke, at immunsystemet kommer ind og inflammerer sundt væv i et forsøg på at håndtere en infektion, der ikke er der.
Men strep-bakterien drager fordel af dette og påkalder den samme strategi, når såret er inficeret, så sygdommen kan udvikle sig uhindret.
Patienter i den tidlige fase af nekrotiserende fasciitis føler ofte en enorm mængde smerte, men viser ikke de symptomer, som man kunne forvente at ledsage den - såsom rødme, hævelse og betændelse.
Prof. Chiu og kolleger foreslår dog, at dette er hvad du ville forvente, hvis de neutrofiler, der forårsager betændelsen og slippe af med bakterierne, af en eller anden grund ikke blev indkaldt.
To mulige måder at standse sygdommen på
Forskerne kørte derefter et andet sæt eksperimenter, hvor de introducerede bakterierne i to musegrupper: en, hvori de havde stoppet nervefibrenes evne til at bære smertesignaler, og en anden, hvor de ikke havde.
Disse viste, at blokering af smertenerver forbedrede kroppens kontrol med infektionen.
Forskellige eksperimenter, hvor mus blev injiceret med botulinumneurotoksin A - en nerveblokker, der er til stede i ansigtsbekæmpende kosmetiske behandlinger - viste, at en sådan fremgangsmåde kan fungere som en behandling for kødædende sygdom.
Injektioner af nerveblokkeren selv 2 dage efter musene først blev inficeret og allerede havde sår stoppet sygdommen, hvilket forårsagede mere vævsskade.
Forskerne testede også en anden mulig måde at tackle sygdommen på. De viste, at CGRP-blokkere fjernede bremserne på immunsystemet ved at stoppe nervecellerne fra at sende stopsignalerne. De stoppede også nekrotiserende fasciitis i at sprede sig i mus.
"Vores resultater afslører en overraskende ny rolle, som neuroner spiller i udviklingen af denne sygdom og peger på lovende modforanstaltninger, der berettiger til yderligere udforskning."
Professor Isaac M. Chiu
