FORSKERE SPORER PARKINSONS REJSE FRA TARM TIL HJERNE HOS MUS

Teorien om, at Parkinsons sygdom kan starte i tarmen, har fået yderligere støtte i en nylig undersøgelse af mus. Forskere fik giftigt protein til at dannes i tarmen og spores hvert trin af sin rejse til hjernen via vagusnerven.

En ny musemodel giver dyrebar indsigt i, hvordan Parkinsons påvirker hjernen.

Forskere ved Johns Hopkins University School of Medicine i Baltimore, MD, gennemførte deres undersøgelse i en ny musemodel af Parkinsons sygdom.

Den nye model replikerer et antal tidlige og sene tegn og symptomer på Parkinsons sygdom, herunder nogle, der ikke er bevægelsesrelaterede.

Holdet fandt ud af, at de kunne få musene til at udvikle disse funktioner ved at injicere deres tarme med "præformede fibriller" af alfa-synuclein, proteinet, der danner giftige klumper i hjernen hos mennesker med Parkinsons sygdom.

Et papir, der vises i tidsskriftet Neuron beskriver musemodellen og undersøgelsesresultaterne.

”Da denne model starter i tarmen,” siger medforfatter Ted M. Dawson, der er professor i neurologi ved Johns Hopkins University School of Medicine, “man kan bruge den [til] at studere hele spektret og tidsforløbet af patogenesen af Parkinsons sygdom. ”

Han forklarer, at en sådan model kunne give forskere mulighed for at teste måder at standse Parkinsons på forskellige stadier, fra før symptomer opstår til fuldblæst sygdom.

Parkinsons, tarmene og alfa-synuclein

Parkinsons er en sygdom, der gradvis ødelægger hjernevæv. Det dræber hjerneceller, der fremstiller en kemisk messenger kaldet dopamin, der hjælper med motorfunktion eller bevægelseskontrol.

Et kendetegn for Parkinsons sygdom er sammenklumpning af dårligt foldede versioner af alfa-synucleinprotein i de berørte områder af hjernen. Patologer har observeret disse klumper i post mortem hjerneundersøgelser af mennesker med Parkinsons sygdom.

De vigtigste motoriske symptomer på Parkinsons sygdom inkluderer langsom bevægelse, stivhed, stivhed, rysten og balanceproblemer. Vanskeligheder med at synke og tale kan også forekomme.

Symptomer, der ikke er relateret til motorisk funktion, kan også opstå i Parkinsons sygdom. Disse ikke-motoriske symptomer inkluderer smerte, træthed, humørsvingninger, overdreven svedtendens, mistet lugtesansen, problemer med planlægning og opmærksomhed, forstoppelse og søvnforstyrrelser.

Der er endnu ingen kur mod Parkinsons sygdom, og de behandlinger, der findes, er begrænsede i deres evne til at bremse sygdommens fremskridt og lindre de mere avancerede symptomer.

Forskere har "længe erkendt", at nogle ikke-motoriske symptomer, såsom dem, der påvirker lugtesansen og tarmene, kan dukke op før motorstadiet i Parkinsons sygdom.

Derudover har de også fastslået, at tarmen og hjernen er i konstant kommunikation med hinanden, hovedsagelig gennem vagusnerven.

Braaks vagusnerveteori om Parkinsons

I 2003 foreslog den tyske hjerneforsker Heiko Braak, at den toksiske rejse af alfa-synuclein starter i tarmen og spredes via vagusnerven til hjernen, hvor den ødelægger dopaminceller.

Siden da har en række undersøgelser fundet beviser til støtte for Braaks teori, men indtil det seneste arbejde havde der ikke været nogen overbevisende dyremodeller.

I den nye undersøgelse konstruerede Dawson og kolleger en musemodel for at demonstrere Braaks teori.

Tarmens muskler er rige på forbindelser til vagusnerven. Så injicerede holdet præformede fibriller af alfa-synuclein på steder i tarmmusklerne hos musene, der var rige på vagusnerveforbindelser.

Forskerne bemærker, at succesen med eksperimenter ikke kun var afhængig af at få injektionsstedet lige, men også om at få den rigtige størrelse og mængde fibriller.

"Da de indledende eksperimenter begyndte at arbejde, blev vi fuldstændig forbløffede," siger Dawson og tilføjede, at "Nu er det ret rutinemæssigt for vores forskerteam."

Trin for trin sporing af alfa-synuclein

Holdet observerede, at det tog cirka 1 måned for det giftige protein at sprede sig fra injektionsstedet til hjernestammen startede.

Yderligere to måneder senere var det toksiske protein ikke kun nået ind i den del af hjernen, der bukker under for Parkinsons sygdom - substantia nigra pars compacta - men også i andre regioner, såsom amygdala, hypothalamus og præfrontal cortex.

Inden for 7 måneder efter tarminjektioner var sygdomsfremkaldende alfa-synuclein nået endnu længere og havde også trængt ind i hippocampus, striatum og olfaktorisk pære.

Holdet så, hvordan der i disse måneder også var et betydeligt tab af dopaminceller i substantia nigra pars compacta og striatum.

Efter tarminjektioner af de foruddannede alfa-synucleinfibriller udviklede musene også klassiske motoriske symptomer på Parkinsons sygdom. De udviklede også ikke-motoriske symptomer, herunder depression, tab af lugtesans og problemer med hukommelse og indlæring.

Forskerne udførte også den samme procedure hos mus med afskårne vagus nervefibre. Ingen af disse mus viste tegn og symptomer på Parkinsons sygdom udstillet af dem med intakte vagus nerver, såsom død af nerveceller og problemer med motorisk og ikke-motorisk funktion.

Støtte til Braaks teori

Forskerne konkluderer, at resultaterne understøtter Braaks hypotese om udviklingen af Parkinsons sygdom.

Selvom resultaterne af musestudier ikke nødvendigvis betyder, at det samme er tilfældet for mennesker, peger holdet på beviser, der antyder, at de i dette tilfælde kan være det.

Menneskelige studier af sårbehandlinger, hvor kirurger fjerner en del af vagusnerven, tyder på, at det kan reducere risikoen for at udvikle Parkinsons sygdom.

Dawson fremhæver tre implikationer af undersøgelsen. Den første er, at han forventer, at det "galvaniserer fremtidige studier, der udforsker tarm-hjerne-forbindelsen."

Den anden implikation af den undersøgelse, som Dawson forudser, er, at den kan føre til yderligere forskning på de faktorer - såsom infektioner og bestemte molekyler - der kan udløse toksiske former for alfa-synuclein til forplantning.

Og den tredje implikation er, at en ny måde at behandle Parkinsons sygdom kan ligge i at forhindre patologisk eller sygdomsfremkaldende former for alfa-synuclein i at sprede sig fra tarmen til hjernen.