Selvdestruktionssystem i TB-bakterier kan føre til 'perfekt lægemiddel'
Ny forskning udforsker strukturen i en naturlig selvdestruktiv mekanisme indeholdt i bakterien, der forårsager tuberkulose hos mennesker. Udnyttelse af denne mekanisme ved hjælp af disse nye fund kan snart føre til bedre behandlinger.
I USA opstod der mere end 9.000 tilfælde af tuberkulose (TB) i 2017.
Selvom USA har en af de laveste TB-satser verden over, er sygdommen fortsat en af de ti største dødsårsager over hele kloden.
Faktisk estimerer Verdenssundhedsorganisationen (WHO), at ca. 10 millioner mennesker havde tuberkulose i 2017, og at 1,6 millioner mennesker døde som et resultat.
I et forsøg på at udvikle mere effektive lægemidler mod TB satte et internationalt forskergruppe sig for at undersøge et toksin-antitoksinsystem, som TB-bakterien naturligt indeholder.
Forskerne - ledet af Annabel Parret fra Det Europæiske Molekylære Biologilaboratorium i Hamborg, Tyskland - forklarer deres bestræbelser og detaljerer deres fund i tidsskriftet Molekylær celle.
Studerer 'toksin-antitoksin'-systemet
Som Parret og hendes team forklarer i deres papir, har bakterieceller ofte et toksin-antitoksinsystem, der spiller en vigtig rolle i, hvordan bakterierne reagerer og tilpasser sig stressbetingelser. Sådanne tilstande inkluderer sult eller behandling med antibiotika.
Systemet består af et giftigt protein og "en toksineutraliserende 'modgift' eller antitoksin." Under normale forhold blokerer antitoksinet aktiviteten af toksinet. Under stressede omstændigheder - som f.eks. Under antibiotikabehandling - bryder antitoksinet hurtigt ned, og toksinet aktiveres.
Genomet til Mycobacterium tuberculosis har omkring 80 grupper af gener. Af disse koder tre gener for antitoksiner, der er vigtige for bakteriens liv og gode funktion.
Så Parret og kolleger zoomede ind på de toksiner, der ville supplere disse tre antitoksinkodende gener i håb om, at de kunne "udnytte" dem "til udvikling af nye anti-TB-terapier."
Mere specifikt trak forskerne fra tidligere undersøgelser og valgte kun at fokusere på et af disse tre toksin-antitoksinsystemer.
De valgte netop dette system, fordi toksinets virkning her er meget stærkere end i andre systemer: Hvis "modgiften" ikke er til stede, dræber toksinet simpelthen TB-bakterien.
Så forskerne undersøgte strukturen i dette system. Som Parret forklarer, "Vores mål var at se [toksin-antitoksin] -systemets struktur, så vi kunne prøve at forstå og endda manipulere den."
Mod 'det perfekte TB-lægemiddel'
Forskerne fandt ud af, at strukturen i dette system ligner meget toksinerne fra kolera og difteri. ”Det ligner en diamant, og den er meget stabil,” siger studieforfatter Matthias Wilmanns.
Ved hjælp af en musemodel af TB-infektion og antibiotikabehandling studerede de adfærden af toksin-antitoksinsystemet.
De afslørede, at når toksinet adskilles fra dets modgift, bliver det aktivt og begynder at ”spise væk” NAD + -molekyler, som er cellulære metabolitter, der er uundværlige for cellens levetid.
Til sidst dræber den progressive nedbrydning af molekylerne alle bakteriecellerne en efter en. Forskerne håber at udnytte denne naturlige selvdestruktionsmekanisme til at skabe nye, mere effektive lægemidler mod TB.
Faktisk forklarer Parret: "Vores samarbejdspartnere i Toulouse var allerede i stand til at forlænge levetiden for mus inficeret med TB ved at aktivere toksinet på en kontrolleret måde."
”Hvis vi finder molekyler, der kan forstyrre [toksin-antitoksin] -systemet - og dermed udløse celledød - hos TB-patienter, ville det være det perfekte lægemiddel […]. Hvis vi lykkes, kan dette være en ny tilgang til behandling af TB og andre infektionssygdomme. ”
Annabel Parret
