Stamcelleopdagelse kunne forbedre behandlinger for leukæmi, andre sygdomme
Manglende evne til at få humane blodstamceller eller hæmatopoietiske stamceller (HSC'er) til selvfornyelse i laboratoriet holder tilbage i behandlingen af leukæmi og andre blodsygdomme.
Nu antyder en ny undersøgelse fra University of California, Los Angeles (UCLA), at svaret muligvis ligger i et bestemt protein - hvis aktivering i høj grad kan udvide HSC'er i kultur.
UCLA-teamet fandt ud af, at et protein kaldet MLLT3 er en nøgleregulator for HSC-funktion. Proteinet er til stede i høje niveauer i HSC'er hos humane fostre, nyfødte og voksne. Imidlertid har dyrkede HSC'er lave niveauer af MLLT3.
I en nylig Natur papir, rapporterer forskerne, hvordan manipulering af genet, der er ansvarlig for fremstilling af proteinet, førte til en "mere end 12 gange udvidelse af transplanterbare" HSC'er.
Seniorforfatteren af studieopgaven er Hanna K. A. Mikkola, professor i molekylær, celle- og udviklingsbiologi ved UCLA. Hun har studeret HSC'er i mere end 20 år.
"Selvom vi har lært meget om disse cellers biologi gennem årene," siger Mikkola, "er der stadig en nøgleudfordring: at gøre [HSC'er] selvfornyende i laboratoriet."
”Vi er nødt til at overvinde denne hindring for at bevæge marken fremad,” tilføjer hun.
HSC'er har brug for stærk evne til at selvreplikere
Alle væv og celler i kroppen er afhængige af blodlegemer til næring og beskyttelse. For at udføre en så ubarmhjertig og belastende opgave skal blodlegemer være i stand til at genopfylde sig selv. Hos voksne har blodceller og hudceller den største genopfyldningskapacitet af ethvert væv.
Jobbet med at fremstille nye blodlegemer falder for HSC'er. Hver dag fremstiller menneskekroppen milliarder af nye blodlegemer takket være HSC'er, som også danner immunceller.
HSC'er ligger i knoglemarv, hvor de selv fornyer sig og modnes i forskellige typer blod og immunceller.
Mennesker med visse sygdomme i blodet eller immunsystemet - såsom leukæmi - har brug for frisk forsyning med HSC'er for at skabe nye celler. I årtier har læger brugt knoglemarvstransplantationer til at øge deres forsyninger.
Der er dog grænser for, i hvilket omfang knoglemarvstransplantationer kan tilbyde en løsning. For eksempel er det ikke altid muligt at finde en matchende donor, ellers kan modtagerens krop afvise de transplanterede celler.
Et andet problem, der kan opstå, er, at antallet af transplanterede HSC'er måske ikke er nok til at generere tilstrækkeligt blod eller immunceller til at behandle sygdommen.
Problemet med dyrkede HSC'er
Forskere har forsøgt at dyrke HSC'er i laboratoriet som et alternativ til knoglemarvstransplantationer. Imidlertid har forskellige forsøg på at transplantere dyrkede HSC'er ramt et fælles problem: HSC'er, som forskere har fjernet fra knoglemarv, mister snart deres evne til selvfornyelse i kultur.
Når HSC'er mister evnen til at lave nye kopier af sig selv, er den eneste fremtid, de har, enten at differentiere sig til specialiserede celler eller at dø.
Til den nye undersøgelse så prof. Mikkola og hendes team på, hvad der skete med gener, da HSC'erne mistede deres evne til selvfornyelse i laboratoriet.
De så, at nogle gener slukkede, da dette skete. De gener, der slukkede, varierede alt efter de celletyper, som HSC'erne dannede.
For at se nærmere på, genererede holdet HSC-lignende celler fra voksne pluripotente stamceller, der ikke kunne replikere sig selv og derefter observerede deres genaktivitet.
Dette eksperiment viste, at der var en stærk sammenhæng mellem HSC'ers selvfornyelsesevne og aktiviteten af MLLT3 gen.
Aktiv MLLT3 er en nødvendig betingelse
Det ser ud til, at højt udtryk for MLLT3 sikrer en rigelig tilførsel af dets protein, som bærer de nødvendige instruktioner for HSC'er til selvfornyelse.
Proteinet hjælper HSC's maskiner med at fortsætte med at arbejde, mens cellen laver en kopi af sig selv.
Yderligere eksperimenter afslørede, at indsættelse af en aktiv MLLT3 gen i kernen af HSC'er i laboratoriekultur øgede deres evne til selvreplikation med en faktor 12.
"Hvis vi tænker på mængden af blodstamceller, der er nødvendige for at behandle en patient, er det et betydeligt antal."
Prof. Hanna K. A. Mikkola
Andre undersøgelser, der har forsøgt at få HSC'er til selvfornyelse i kultur, har brugt små molekyler. Imidlertid oplevede professor Mikkola og hendes team problemer med denne tilgang.
De fandt ud af, at cellerne ikke var i stand til at opretholde niveauerne af MLLT3-protein, og de fungerede ikke godt, da holdet transplanterede dem til mus.
Kombination af de to metoder
Holdet fandt ud af at kombinere metoden med lille molekyle med MLLT3 genaktivering genererede HSC'er, der integreredes ordentligt i knoglemarv hos mus.
Disse HSC'er producerede også alle de korrekte typer blodceller og bevarede deres evne til selvfornyelse.
En bekymring, som forskere har om at producere transplanterbare HSC'er i laboratoriet, er at sikre, at de fungerer korrekt, når de er i kroppen.
HSC'erne skal være i stand til at selvreplikere i det rigtige tempo, og de må ikke erhverve mutationer, der kan føre til sygdomme som leukæmi.
Det ser ud til, at sikre stabile niveauer af MLLT3-protein opfylder disse krav.
Forskerne arbejder nu på metoder til manipulation MLLT3 mere sikkert og let.
