At målrette mod et enzym kan behandle kræft, diabetes og fedme
Afdækningen af molekylærakrobatikken af et nøglecelleenzym kan føre til nye behandlinger for kræft og metaboliske sygdomme såsom fedme og diabetes.
Celleenzymet kaldes PI3KC2A, og selvom forskere vidste, at det kontrollerede mange vigtige cellefunktioner, forblev de usikre på de detaljerede strukturelle mekanismer.
En ting de vidste var, at enzymet styrer, hvad der sker på cellemembraner, når de modtager eksterne signaler.
De vidste også, at det styrer, hvordan signalerne påvirker vitale processer inde i cellen.
Disse processer regulerer blandt andet, hvordan celler vokser, deler sig og differentierer.
Nu et nyt papir, der findes i tidsskriftet Molekylær celle beskriver for første gang, hvordan celleenzymet skifter fra en inaktiv tilstand inde i cellen til en aktiv tilstand i cellemembranen.
Forskerne fra Leibniz-Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie (FMP) i Berlin, Tyskland har sammen med kolleger ved universitetet i Genève i Schweiz undersøgt PI3KC2A i nogen tid.
Deres nye arbejde afslører tidligere ukendte kendsgerninger om en vigtig cellemekanisme kaldet ”receptortag”. Forstyrrelser af processer, der involverer denne mekanisme, er impliceret i sygdomme som kræft, diabetes og andre metaboliske lidelser.
En af forfatterne fra seniorstudiet, Prof. Volker Haucke, fra FMP, siger, at deres resultater "muligvis giver et direkte mål for terapier."
Cellemembraner er dynamiske systemer
Cellemembraner gør meget mere end at holde celleindholdet sammen. Hvis det var alt, hvad de gjorde, ville de ikke være mere end inerte skind; men et nærmere kig afslører, at de er dynamiske systemer, der styrer kemikaliets passage ind og ud af cellen tæt.
Strukturen af en cellemembran er blevet beskrevet som et ”hav af lipider” indeholdende flydende klynger af proteiner, der styrer ”selektiv permeabilitet” af membranen.
Lipider, som er fedtlignende molekyler, er også aktive i permeabilitetsprocessen. De fungerer som "molekylære afbrydere" til kaskader af kemiske signaler, der bliver tændt inde i celler. Mange af disse kaskader styrer vigtige funktioner såsom cellevækst, opdeling og differentiering.
Enzymer som PI3KC2A har en rolle at spille i produktionen af de lipider, der fungerer som molekylære omskiftere. Derfor kan finde måder at målrette mod dem føre til stoffer, der kan gribe ind i disse processer.
Celledifferentiering er for eksempel afgørende for dannelsen af nye blodkar eller angiogenese, som er et nøgletrin i tumorvækst.
Receptoroptagelse
I tidligere arbejde havde forskerne allerede opdaget meget om struktur- og cellebiologien i processerne, der involverede PI3KC2A, herunder dens rolle i receptoroptagelse.
De havde for eksempel fastslået, at ligander eller eksterne kemiske signaler uden for cellen stimulerer enzymet ved at binde til overfladeproteiner kaldet receptorer. Sådanne ligander inkluderer insulin og vækstfaktorer, der udløser signaleringskaskader inde i celler.
Når først PI3KC2A er aktiveret, muliggør den en proces kaldet endocytose, hvor små poser eller vesikler bærer de "ligandbundne receptorer" ind i celleindretningen.
Når de er inde i cellen, udløser de ligandbundne receptorer signalkaskaderne, der styrer vigtige cellefunktioner.
Den nye undersøgelse er vigtig, fordi den afslører de detaljerede ændringer, som PI3KC2A gennemgår i hvert trin i denne proces.
Aktivt enzym 'udfolder armene'
Prof. Haucke forklarer, at en af de ting, de opdagede, er at når celleenzymet, eller kinasen, er inaktivt og hviler inde i cellen, ser det ud til at være "rullet op som om det havde viklet sine 'arme' omkring sig selv."
Han og hans kolleger fandt også, at enzymet kun bliver aktivt, når to komponenter i cellemembranen er på samme sted på samme tid.
"Når dette sker," siger han, "kinase udfolder sine 'arme', og hver 'arm' binder sig til en af de to komponenter."
Et par sekunder efter dette starter processen. Enzymet begynder at fremstille masser af lipidsignaleringsmolekyler, der derefter udløser "optagelse af aktiverede signalreceptorer" ind i cellens indre. Til gengæld modregner de kaskaderne, der regulerer cellevækst, opdeling og differentiering.
Holdet planlægger nu at identificere kandidatmolekyler, som lægemiddeludviklere kan tage videre.
"For første gang har vi et greb om en mekanisme, som i sidste ende kan gøre det muligt for os at ændre PI3KC2A lipidkinaseaktivitet."
Prof. Volker Haucke
