Målretning mod dette protein kan hjælpe med at bekæmpe aldring
Forskere har opdaget en ukendt genetisk mekanisme for cellemetabolisme, der bliver mere og mere dysfunktionel med aldring.
Forskere ved École Polytechnique Fédérale de Lausanne (EPFL) i Schweiz antyder, at deres resultater kan føre til nye mål for behandlinger til bekæmpelse af aldring og aldersrelaterede tilstande.
Deres opdagelse vedrører et protein, der ændrer funktionen af mitokondrier, som er de små kraftenheder inde i celler, der giver dem deres energi.
EPFL-teamet fandt ud af, at hjerne- og muskelvæv fra ældre dyr havde høje niveauer af proteinet, som kaldes pumilio RNA-bindende familiemedlem 2 (PUM2).
Et studieoplæg i tidsskriftet Molekylær celle beskriver, hvordan aldring inducerer højere niveauer af PUM2, som igen reducerer niveauerne af et andet protein kaldet mitokondrie fissionsfaktor (MFF).
MFF hjælper celler med at bryde store mitokondrier i mindre enheder og rydde dem væk. Vævsprøverne fra de ældede dyr havde også lavere niveauer af MFF.
Forskerne antyder, at når dyrene ældes, bliver PUM2 / MFF-vejen mere og mere dysreguleret.
Når PUM2-niveauerne stiger, nedbringer de niveauerne af MFF. Resultatet er, at celler i stigende grad ikke er i stand til at bryde op og fjerne mindre mitokondrier. Som tiden går, akkumuleres celler og væv mere og mere store, usunde mitokondrier.
RNA-bindende proteiner og aldring
PUM2 er et RNA-bindende protein. Disse molekyler ændrer genekspression ved at binde til messenger RNA (mRNA) -molekylerne, der bærer DNA-kode, som cellerne kan behandle.
I den nylige undersøgelse opdagede holdet, at når PUM2 binder til mRNA-molekyler, der bærer DNA-koden for MFF, blokerer det cellernes evne til at fremstille MFF-protein fra disse mRNA-molekyler.
De fleste undersøgelser af molekylerne, der påvirker aldring i celler og væv, har tendens til at fokusere på gentranskription i mRNA. Dette er dog kun det første trin i den komplekse proces med overførsel af information, der holdes i gener, til cellernes funktion.
EPFL-forskerne opdagede PUM2 / MFF-vejen, da de besluttede at undersøge det trin, der opstår efter gentranskription.
Da de screenede dyreceller for at identificere RNA-bindende proteiner, der ændrede sig med alderen, fandt de, at PUM2 var særligt forhøjet hos ældre dyr.
PUM2 binder kun til mRNA-molekyler, der har steder, som den genkender. Når det binder sig til mRNA'et, stopper det oversættelsen af koden til det tilsvarende protein.
Ved at anvende en "systemgenetisk" tilgang opdagede holdet et tidligere ukendt mRNA, som PUM2 binder til. Dette var mRNA'et, der bærer koden for celler til at fremstille MFF.
Genredigering vendte aldersrelaterede effekter
I en anden del af undersøgelsen demonstrerede forskerne, hvordan det kunne være muligt at vende den aldersrelaterede effekt af PUM2 på celler og væv.
Ved hjælp af CRISPR-Cas9 genredigeringsteknologi reducerede de PUM2 i musklerne hos gamle mus ved at dæmpe det tilsvarende kodende gen.
Dette førte til højere niveauer af MFF-protein, som - gennem øget opsplitning og affaldsrensning - forbedrede mitokondriefunktionen hos de ældre mus.
Holdet undersøgte også en lignende mekanisme i rundormen Caenorhabditis elegans, som er en model, som forskere ofte bruger til at studere molekylære veje.
I rundormen inducerer aldring højere niveauer af det RNA-bindende protein PUF-8. Forskerne fandt, at dæmpning af det tilsvarende gen for PUF-8 i ældre orme forbedrede deres mitokondriers funktion og forlængede deres levetid.
Andre undersøgelser har knyttet RNA-bindende proteiner til neuromuskulære degenerative sygdomme. De har også demonstreret, at de ofte samles i klumper kaldet patologiske granulater.
EPFL-forskerne fandt ud af, at PUM2 har en lignende tendens med aldring til at klumpe sig sammen i partikler, der binder og indfanger MFF-mRNA.
