SåDAN BESLUTTER HIV SIG FOR AT BLIVE AKTIV

Forskere har fundet den molekylære mekanisme, der ligger til grund for HIVs beslutning om at forblive i en aktiv eller sovende tilstand. Dette kan føre til nye terapier, der virker ved at holde virussen i en permanent sovende tilstand.

At lære om HIVs beslutningsproces kan hjælpe os med at bekæmpe det.

Undersøgelsen, ledet af et team fra Gladstone Institutes i San Francisco, CA, findes i et papir, der nu er offentliggjort i tidsskriftet Celle.

Resultaterne kan også forklare beslutninger om celleskæbne, der forekommer andre steder i biologien - såsom hvordan stamceller beslutter, om de skal forblive som stamceller eller differentieres til specialiserede celler, herunder hjerne- eller hjerteceller, når de deler sig.

Seniorstudieforfatter Prof. Leor S. Weinberger, direktør for Center for Cell Circuitry ved Gladstone Institutes, sammenligner processen med, hvordan vi "afdækker vores indsatser", når vi træffer beslutninger om finansielle investeringer.

For at ”beskytte mod volatilitet på markedet” kan vi vælge at placere nogle fonde i aktier med høj risiko med potentielt høje afkast og resten i lavrisiko-optioner med lavt udbytte.

"Tilsvarende," forklarer han, "hiv dækker dets baser i et ustabilt miljø ved at generere både aktive og sovende infektioner."

HIV latent reservoir

Når det kommer ind i menneskekroppen, indsætter HIV sit genetiske materiale i DNA'et fra "værts" immuncellerne. Dette gør HIV i stand til at tvinge cellens maskiner til at lave kopier af virussen.

Imidlertid går nogle hiv-inficerede immunceller i en sovende eller latent tilstand og vil ikke fremstille ny virus. HIV kan gemme sig i dette “latente reservoir” i lang tid.

Nuværende HIV-behandlinger er yderst effektive til at reducere mængden af aktiv virus i kroppen. De er dog ikke så gode til at tackle sovende hiv, som kan genaktiveres, så snart behandlingen stopper. Dette er en af hovedårsagerne til, at vi endnu ikke kan helbrede hiv.

I tidligere arbejde viste prof. Weinberger og hans kolleger, at hiv-latens "ikke er en ulykke", men en bevidst "overlevelsestaktik."

Taktikken er ”evolutionært fordelagtig for virussen” fordi der på de steder, hvor HIV først kommer ind i kroppen, er der ikke mange immunceller, som den kan invadere, og hvis det dræbte dem alle ved at være fuldt aktive, ville der ikke være nogen tilbage til fortsætte infektionen.

HIV udnytter 'genekspressionsstøj'

Ved at placere nogle af de celler, som det invaderer, i en latent tilstand, sikrer HIV, at aktivering kan vente, indtil disse celler er ført ind i væv, hvor der er mange flere målceller, hvilket sikrer en højere chance for at overleve og fortsat infektion.

Holdet fandt ud af, at HIV er i stand til at generere en aktiv eller en hvilende tilstand ved at drage fordel af et normalt fænomen inde i celler, der kaldes "tilfældige udsving i genekspression."

På grund af tilfældige udsving i genekspression, som forskere også kalder "støj", kan to celler med nøjagtig samme genetiske sammensætning producere forskellige mængder af det samme protein. Forskellen kan være nok til at påvirke celle "funktion og skæbne."

HIV udtrykker sine gener inde i værtscellen ved hjælp af en mekanisme kaldet ”alternativ splejsning”, som gør det muligt at skære sit genetiske materiale op og samle det i en række forskellige arrangementer.

Ineffektiv gensplejsning

I deres undersøgelse observerede forskerne individuelle celler inficeret med HIV. De fandt ud af, at virussen bruger en type splejsning til at kontrollere tilfældig støj for at bestemme skæbnen for værtscellen - om den skal være aktiv eller sovende.

"Vi fandt," siger den første undersøgelsesforfatter Dr. Maike Hansen, forsker i prof. Weinbergers gruppe, "at hiv bruger en særlig ineffektiv form for splejsning til at kontrollere støj."

”Overraskende nok, hvis det fungerede effektivt,” fortsætter hun, “ville denne mekanisme producere meget mindre aktiv virus. Men ved tilsyneladende at spilde energi gennem en ineffektiv proces kan HIV faktisk bedre kontrollere sin beslutning om at forblive aktiv. ”

Ved hjælp af modellerings-, genetik- og billedbehandlingsværktøjer var holdet i stand til for første gang at identificere det stadium i HIV-livscyklussen, hvor splejsning fandt sted.

De fandt ud af, at den ineffektive splejsning ikke sker under transkription - som tidligere antaget - men efter den.

Transkription er den proces, hvorigennem instruktioner indeholdt i DNA kopieres til RNA for at fortælle cellemaskiner, hvad de skal gøre, eller hvilke proteiner de skal fremstille.

Holdet konkluderer, at det at have en ineffektiv splejsningsproces er afgørende for virusens overlevelse, og at forbedring af dets effektivitet kan være en måde at besejre det ved at holde det permanent i en latent tilstand.