Transportnedbrydning i hjerneceller kan føre til Alzheimers, Parkinsons
Efter at have studeret processen hos mus og fluer foreslår forskere, at manglende transport af de molekylære maskiner, der nedbryder proteiner i celler, kan ligge i hjertet af neurodegenerative sygdomme som Alzheimers og Parkinsons.
Evnen til at adskille proteiner, der er beskadiget, den forkerte form eller overskud til kravene, er en afgørende funktion i levende celler. Denne proces finder sted på bestemte steder i cellen.
Nogle af disse placeringer kan være mere end 1 meter fra cellekroppen i neuroner eller nerveceller, fordi de ligger langs deres axoner, som er lange tynde fibre, der forbinder dem med andre neuroner.
Celler bruger komplekse molekylære maskiner kaldet proteasomer til at nedbryde proteiner på deres specifikke aktivitetssteder.
Et af kendetegnene ved neurodegenerativ sygdom er opbygningen af proteiner, der ikke har slået ned.
Eksempler inkluderer akkumulering af beta-amyloid i Alzheimers og alfa-synuclein i Parkinsons sygdom.
Når ikke-nedbrudte proteiner akkumuleres, holder de sig til hinanden og andre stoffer, tilstopper hjerneceller og forstyrrer deres funktion. Cellerne holder til sidst op med at arbejde og dør.
Transportfejl
Den nye forskning, der er udført af forskere ved Rockefeller University i New York, NY, understøtter tanken om, at manglende transport af proteasomer kan være en årsag til proteinopbygningen, der opstår i neurodegenerativ sygdom.
Forskerne rapporterer deres fund i to nylige papirer - en i Udviklingscelle og den anden i PNAS.
”Dette er den første undersøgelse, der finder en mekanisme, hvormed proteasomer flyttes til nerveender for at udføre deres arbejde,” siger professor Hermann Steller, der er seniorforfatter på begge studier.
"Når denne mekanisme forstyrres," tilføjer han, "der er alvorlige konsekvenser for nervecellernes funktion og langsigtede overlevelse."
I den første undersøgelse undersøgte han og hans kolleger proteasomer i frugtfluer og mus. Der fandt de, at proteinproteasominhibitoren 31 (PI31) er essentiel for transport af proteasomer i neuronerne.
Det ser ud til, at PI31 hjælper proteasomer med at parre sig til de molekylære motorer, der færger dem sammen, og det fremmer også motorernes bevægelse. Uden PI31 ophører proteasomtransport.
Genmanipulation kaster mere lys
I den anden undersøgelse undersøgte forskerne PI31 grundigere ved at manipulere dens gen.
De konstruerede mus med lydløs PI31 gener i to typer hjerneceller, der har lange axoner.
Med genet slukket kunne disse celler ikke producere PI31-protein og transportere proteasomer.
Forskerne så, hvordan dette førte til en ophobning af unormale proteiner i enderne af de lange axoner eller "de distale spidser af neuroner."
De så også, at neuroner med manglende PI31 så underlige ud.
De "strukturelle mangler" var især mærkbare ved grenene af axoner og ved synapser, som danner forbindelserne mellem neuroner.
"Navnlig blev disse strukturelle ændringer gradvis mere alvorlige med alderen," bemærker professor Steller.
Han forklarer, at når de observerede musene med disse mangler, mindede det dem om "de alvorlige adfærdsmæssige og anatomiske defekter, vi ser i en human neurogenerativ sygdom."
Potentiale for nye behandlinger
Forskerne mener, at deres fund vil øge den voksende viden om PI31's rolle i neurodegenerative sygdomme.
For eksempel er der en alvorlig type Parkinsons, der rammer tidligere i livet end andre typer på grund af en mutation i PARK15 gen.
Forskere har foreslået det fordi PARK15 interagerer med PI31, kan dets forstyrrelse interferere med proteasomaktivitet.
Forskerne undersøger allerede, hvordan man bruger PI31 og molekyler, som det interagerer med som lægemiddelmål.
De håber, at det kan føre til behandlinger, der griber ind tidligt i sygdomsprocessen, da PI31 er aktiv under den tidlige dannelse af nerveceller.
En anden vej, som de følger, er, hvordan man får stoppet proteasetransport i bevægelse igen.
Selvom den nye forskning fokuserer på mekanismerne til proteinopbygning, mener professor Steller ikke, at det er en grundlæggende årsag, men mere et symptom på noget større, der sker.
"Vores arbejde antyder, at det virkelig starter med en lokal defekt i proteasomer, hvilket resulterer i manglende nedbrydning af proteiner, der er kritiske for nervefunktionen."
Prof. Hermann Steller
