Hvorfor bliver nogle brystkræft behandlingsresistente?
De fleste brystkræftformer er østrogenreceptor-positive, hvilket betyder, at signaler modtaget fra østrogen, et hormon, fremmer væksten af tumorer. For at forhindre spredning af disse kræftformer ordineres normalt østrogenhæmmere. Men hvad sker der, når tumorer udvikler behandlingsresistens?
Undersøgelser antyder, at "ca. 70 procent" af alle brystkræftformer er østrogenreceptor-positive (ER-positive).
Disse typer kræft behandles typisk med lægemidler - såsom tamoxifen og fulvestrant - der enten sænker niveauet af hormonet eller hæmmer østrogenreceptorerne for at forhindre tumorer i at sprede sig. Dette er kendt som endokrin terapi.
Imidlertid udvikler omkring en tredjedel af de mennesker, der behandles med disse stoffer, resistens over for dem, hvilket påvirker deres chancer for at overleve negativt. De mekanismer, der ligger til grund for tumorenes resistens over for terapi, forstås ikke godt og udgør i øjeblikket en stor udfordring.
For nylig har specialister fra Dana-Farber Cancer Institute i Boston, MA, dog gjort betydelige fremskridt med at afdække, hvad der nøjagtigt sker i kroppen af mennesker, i hvem endokrin terapi ikke virker.
Dr. Myles Brown - direktøren for Center for Funktionel Kræft Epigenetik ved Instituttet - og hans kolleger undersøgte, hvordan visse genmutationer gør kræftceller mere elastiske og letter metastase. Deres fund, håber forskerne, kan i sidste ende føre til mere effektive tilgange for patienter, der ikke reagerer godt på traditionelle behandlinger.
Resultaterne af holdets undersøgelse blev offentliggjort i tidsskriftet Kræftcelle.
Mutationerne, der hindrer behandlingen
I en tidligere undersøgelse så Dr. Rinath Jeselsohn - som også ledede den nye forskning - og det tidligere team, at mutationer af østrogenreceptorgenet i kræftceller stort set var ansvarlige for kræftens resistens over for behandling.
Ved den lejlighed observerede forskerne disse mutationer i de metastatiske tumorer hos kvinder, der havde modtaget endokrin terapi og ikke havde reageret på den.
Efter denne opdagelse analyserede Dr. Jeselsohn og hendes kolleger disse mutationer ved hjælp af laboratoriemodeller af ER-positiv brystkræft og bemærkede, at de understøttede kræftens resistens over for lægemidlerne tamoxifen og fulvestrant.
Den nye undersøgelse afslørede yderligere mekanismer, som forskere ikke tidligere havde været opmærksomme på.
Udover at gøre det muligt for tumorer at tilpasse sig østrogenmangel, var de genetiske mutationer også ansvarlige for at aktivere gener, der gjorde det muligt for kræfttumorer at sprede sig yderligere.
Sådanne mutationer - som tillader gener at få overraskende og nye funktioner - kaldes neomorfe mutationer.
Derfor er effekten af de genetiske mutationer dobbelt, hvilket giver kræfttumoren mulighed for at foretage to forskellige "angrebslinjer" på samme tid.
”[E] Selvom lægemiddelterapierne vælger tumorer, der kan vokse uden østrogen,” forklarer Dr. Brown, “giver mutationerne også tumoren en metastatisk fordel.”
Kombineret terapi til resistente kræftformer
Når de først bemærkede virkningerne af mutationer på brystkræfttumorer, vendte Dr. Brown og hans kolleger sig til moderne genredigeringsværktøjer - nemlig CRISPR-Cas9 - for at præcisere, hvilke gener der var kernen i østrogenreceptorrelaterede ændringer.
Dette afslørede, at især et gen, kaldet CDK7, muligvis egner sig godt som et mål for nye kræftbehandlinger. Dette gen koder normalt for enzymet cyclinafhængig kinase 7.
Dr. Brown og team tog særlig interesse i potentialet for dette gen som et mål, da eksisterende forskning allerede har fundet måder at blokere ekspressionen af CDK7.
Nathanael Gray, også fra Dana-Farber Cancer Institute, eksperimenterede med en hæmmer for CDK7 for et par år siden. Denne eksperimentelle hæmmer kaldes THZ1, og den viste potentiale som en hjælp til lægemiddel fulvestrant.
Kombinationen af fulvestrant og THZ1 var effektiv både i cellekulturer af ER-positiv brystkræft og i dyremodeller af sygdommen og nedsatte tumorvæksten signifikant.
Dr. Brown og hans kolleger mener, at ved at sætte to og to sammen som det var gennem de kombinerede fund fra alle disse undersøgelser ledet af Dana-Farber Cancer Institute, kan specialister muligvis udtænke effektive behandlinger for ER-positiv brystkræft der ikke reagerer alene på endokrin terapi.
"Disse resultater understøtter potentialet i denne kombination som en terapeutisk strategi til at overvinde endokrin resistens forårsaget af ER-mutanter," foreslår forskerne.
Dr. Jeselsohn og hendes kolleger forsøger i øjeblikket at udvikle passende CDK7-hæmmere, og de "håber at teste disse lægemidler og udvikle et klinisk forsøg for patienter med ER-positiv metastatisk brystkræft."
