Hvorfor forskere søger i havet efter nye lægemidler
Mens medicinske forskere fortsætter deres bestræbelser på at forbedre menneskers sundhed, retter nogle deres opmærksomhed mod havet, fordi de tror på, at Jordens have kan rumme ny sygdomskæmpende kemi.
Havene dækker mere end to tredjedele af jorden. Efterhånden som ordsproget går, ved vi mere om månens overflade, end vi gør om havets bund.
Havets evne til at overgå fra mørk, eksplosiv raseri til rolig, krystalklar ro har skræmt og forført menneskeheden, siden vi første gang besøgte stranden.
I betragtning af jordens enorme, uudnyttede natur er det fornuftigt at rykke deres dybde i jagten på nye og innovative behandlinger.
Havdyr, planter og mikrober har udviklet en unik portefølje af kemikalier for at forsvare sig selv og hjælpe kommunikationen. Forskere er ivrige efter at vide mere om disse nye forbindelser.
Hvorfor kigge ud mod havet?
Der er en række grunde til, at livet i havet har udviklet et særskilt udvalg af molekyler. For eksempel er dyr, der er forankret på gulvet og ikke har rustning, såsom svampe og koraller, nødt til at finde andre måder at forsvare sig på. I mange tilfælde er kemikalier deres valgfri våben.
Derudover har marine skabninger tendens til at have relativt primitive immunsystemer, og nogle lever i overfyldte levesteder, såsom koralrev, hvor forsvaret af sig selv er et fuldtidsjob.
Samtidig har organismer i havet brug for at tiltrække nogle organismer og frastøde andre. De har også brug for at koordinere reproduktion ved at synkronisere frigivelsen af æg og sæd i miljøet. Alle disse ting kræver aktive biologiske molekyler.
Dyr og planter, der bor i havet, sidder og svømmer i et bad med bakterier, svampe og andre organismer, der har til hensigt at gøre dem til et måltid eller et hjem.
Denne mangfoldighed af trusler har tvunget evolutionen til at skabe mere og mere komplekse kemiske kampe. Nogle af de resulterende forbindelser kan være nyttige til vores egen krig mod sygdom.
“Overvej [...] havets universelle kannibalisme; alle hvis skabninger byder på hinanden og fører evig krig siden verden begyndte. ”
Herman Melville, Moby Dick
Gamle have
Medicinske forskeres fascination med havet er ikke noget nyt. Det første bevis for, at mennesker bruger medicin fra havet, kommer fra Kina i 2953 f.v.t. Under kejseren Fu Hsi's regeringstid var der en skat på det overskud, der kom fra fiskeafledt medicin.
Spring et par tusinde år frem til 1950'erne, en organisk kemiker kaldet Werner Bergmann isolerede et antal nukleosider fra en caribisk svampeart kaldet Cryptotethya crypta.
Disse kemikalier inspirerede til skabelsen af en ny generation af lægemidler, hvor forskere stammer fra to nøgleosider kaldet Ara-A og Ara-C. Læger bruger Ara-A til behandling af herpesinfektioner og Ara-C til behandling af akut myeloid leukæmi og ikke-Hodgkin-lymfom.
I løbet af de seneste år har indkøb af stoffer fra havet oplevet en genopblussen af interesse. Nedenfor giver vi et par nylige eksempler.
Havsnegletoksiner
Conus magus er en giftig havsnegl, hvis lille størrelse og dekorative skal er dens dødbringende serie af neurotoksiner.
Dette hvirvelløse dyrs kemiske våben er konotoksiner - en meget variabel familie af giftstoffer, der, selvom sneglen bruger dem til at dræbe fisk, er mere end i stand til at dræbe et menneske.
Der er hundreder af andre arter af keglesnegl, inklusive geografisk kegle. Folk omtaler undertiden denne bløddyr som cigaretsneglen, fordi du efter envenomation kun har tid nok til at ryge en cigaret, før du dør.
Ziconotide er en syntetisk version af conotoxin, der fungerer som smertestillende og er 1.000 gange mere potent end morfin. Folk kan tage det til behandling af kronisk smerte, der skyldes tilstande som kræft, stadium 3 HIV og visse neurologiske lidelser.
Det er vigtigt, som en forfatter skriver, at ”langvarig administration af ziconotid ikke fører til udviklingen af afhængighed eller tolerance.”
Men fordi ziconotid kun fungerer, hvis sundhedspersonale leverer det direkte i rygmarvsvæsken (intratekalt), bruger de det kun, når andre terapier har svigtet eller ikke er levedygtige.
Kræftbehandlinger fra under bølgerne
På trods af mange års forskning viser kræft stadig en hård møtrik at knække. Selvom behandlingen har forbedret sig meget, er forskere ivrige efter at få fat i nye bioaktive kemikalier, der kan hjælpe i kampen. Nogle kræftforskere dypper tæerne i havet.
For nylig undersøgte en gruppe forskere molekyler, som de havde ekstraheret fra lampreys - en kæbefri, parasitisk fisk med en gammel stamtavle. Især var de interesserede i såkaldte variable lymfocytreceptorer (VLR'er).
VLR'er er målrettet mod den ekstracellulære matrix (ECM), som er et netværk af molekyler, der løber mellem celler. ECM udfører forskellige roller i kroppen. For eksempel giver det strukturel støtte til væv, hjælper celler og væv med at binde sig sammen og hjælper med celle-til-celle-kommunikation.
Da VLR'er er målrettet mod ECM, mener forskere, at de kan tjene som lægemiddel muldyr, der kan transportere kemikalier gennem den normalt uigennemtrængelige blod-hjerne-barriere og lige til hjernen.
De teoretiserer, at hvis VLR'er kan omgå blod-hjerne-barrieren - en vejspærring for de fleste lægemidler - kan de muligvis behandle visse tilstande, herunder hjernekræft og slagtilfælde, mere effektivt. Deres forarbejde i en musemodel gav opmuntrende resultater.
Svampens vidunder
Svampe er af særlig interesse for kræftmedicinske forskere. Faktisk henviser forfatterne til en gennemgang af emnet endda dem som et "stofskattehus." De skriver:
”Hvert år er omkring 5.300 forskellige naturlige produkter og nye forbindelser blevet isoleret fra marine svampe. […] Sådanne forbindelser viste sig at have antibakteriel, antiviral, svampedræbende, antimalarial, antitumor, immunsuppressiv og kardiovaskulær aktivitet. ”
Svampen Halichondria okadai er ansvarlig for at producere et kemikalie af note, som forskere har replikeret og omdøbt til eribulin.
I en undersøgelse fra 2010, der involverede kvinder med brystkræft, der var metastaseret, forlængede forbindelsen deltagernes levetid. På det tidspunkt bemærkede forfatteren Prof. Christopher Twelves, forhåbentlig "[disse] resultater kan etablere eribulin som en ny, effektiv behandling for kvinder med metastatisk brystkræft i det sene stadium."
Marine bakterier
Andre forskere har undersøgt en forbindelse kaldet seriniquinon fra Serinicoccus, en sjælden slægt af marine bakterier. Forskere har vist, at dette kemikalie selektivt kan ødelægge melanomcancerceller i laboratoriet.
Selvom seriniquinon er langt fra at være klar til brug hos mennesker, tager en undersøgelse fra februar 2019 os et skridt nærmere. Forskerne identificerede de sektioner af molekylet, der giver dets kræftbekæmpende kræfter.
Selvom det er nødvendigt med meget mere kemiteknik og omfattende kliniske forsøg, mener forfatterne, at "[alt] alt, disse undersøgelser antyder, at det er muligt at designe melanomspecifikke seriniquinonderivater med lægemiddellignende egenskaber."
Et lægemiddel, der allerede har kørt handsken fra kliniske forsøg og gjort det til almindelig brug, er trabectedin, kendt under varemærket Yondelis. Producenter udleder dette lægemiddel fra et ekstrakt af Ecteinascidia, ofte kaldet havsprøjten, som er en sæklignende marine hvirvelløse dyr.
Forskere identificerede først anticanceregenskaberne ved havsprøjtekstrakt i slutningen af 1960'erne, og efter omfattende undersøgelse har forskere nu fundet en måde at syntetisere det og producere det i større mængder.
Yondelis var produktet af dette arbejde, og det har nu godkendelsen til at behandle bløddelssarkom i Rusland, Europa og Sydkorea. Forskere prøver også det til brug mod andre kræftformer, herunder prostata og brystkræft.
Antibiotikaresistens
Truslen om antibiotikaresistens efterlader sjældent spidsen for medicinske forskere. Et stigende antal patogener bliver uigennemtrængelige for moderne antibiotika. Denne mangel på modtagelighed gør dem meget mere udfordrende at behandle og derfor betydeligt farligere.
Ifølge Centers for Disease Control and Prevention (CDC) er antibiotikaresistens "en af de største folkesundhedsudfordringer i vores tid."
Der søges efter nye forbindelser, der kan udfylde de voksende huller, som ineffektive antibiotika har efterladt.
Nogle mennesker på denne mission har vendt sig mod havet, og en gruppe har fokuseret på fiskeslim - overtrækket, der dækker nogle arter.
Dette slim arbejder hårdt på at ødelægge patogener i havmiljøet, så nogle forskere spekulerer på, om det også kan hjælpe med at bekæmpe terrestriske patogener.
Forskere fra California State University i Fullerton og Oregon State University i Corvallis formåede at isolere 47 forskellige bakteriestammer fra slimet. De dyrkede disse bakterier og reducerede dem til et kemisk ekstrakt.
Dernæst testede de dette ekstrakt mod andre patogener og fandt ud af, at fem af bakteriestammerne var yderst effektive mod methicillin-resistente Staphylococcus aureus (MRSA), mens tre var effektive imod Candida albicans.
De præsenterede deres foreløbige fund på American Chemical Society Spring 2019 National Meeting & Exposition.
En anden undersøgelse, som indeholdt i Grænser inden for mikrobiologi, undersøgt Laminaria ochroleuca, en art af tang, der tilfældigvis er en rig kilde til Actinobacteria.
Actinobakterier er særligt interessante for medicinske forskere. Som forfatterne af undersøgelsen forklarer, "bioaktiviteter rapporteret fra actinobakterielle [naturlige produkter] inkluderer antibakterielle, antifungale, antitumor-, anticancer-, antiinflammatoriske, antivirale, cytotoksiske og immunsuppressive aktiviteter."
Nogle af de actinobakterielle ekstrakter var effektive mod C. albicans og S. aureus. Interessant, ifølge seniorforfatter Dr. Maria de Fátima Carvalho, "syv af ekstrakterne hæmmede væksten af bryst- og især nervecellecancer, mens de ikke havde nogen virkning på ikke-kræftceller."
Antimykotisk resistens
Ved siden af spørgsmålet om antibiotikaresistens er det parallelle problem med svampedræbende resistens: lægemidler, der dræber svampe, mister også deres tænder. Nogle håber, at havsvampe måske kan hjælpe.
For eksempel viste forskning, at kemiske ekstrakter fra Jaspis arter af svamp var effektive mod C. albicans i en musemodel.
Tilsvarende fandt en undersøgelse, at eurysteroler A og B, to kemikalier fra en svamp af slægten Euryspongia, “Udviste antifungal aktivitet mod amfotericin B-resistente og vildtype stammer af [C. albicans]. ” De dræbte også humane tyktarmskræftceller i laboratoriet.
Forskere opdager omkring 1.000 nye forbindelser i havene hvert år. Som en forfatter forklarer, er de "ofte præget af strukturel nyhed, kompleksitet og mangfoldighed."
Der er dog stadig meget få marine-afledte forbindelser, der spiller en rolle i behandlingen af sygdomme. Hvorfor bruger vi ikke flere af disse nye kemikalier?
Kløften mellem kemikalie og klinik
For det første er der som med ethvert eksperimentelt lægemiddel et stort spring mellem en kulturskål i et laboratorium og en patient. I en levende skabning reagerer stoffer ikke altid på den måde, som forskere forventer.
For det andet har mange stoffer toksiske bivirkninger, der gør dem ubrugelige. Ingen af disse problemer er en blindgyde, da farmakologer og kemikere kan tilpasse molekyler eller designe lignende kemikalier, men det er alt tidskrævende.
Et andet væsentligt problem er generering af tilstrækkelige mængder havafledte kemikalier. Mange af artene kan enten ikke overleve fangenskab eller kræve meget specifikke, vanskelige at vedligeholde miljøer. Igen betyder det, at forskere skal finde måder til at replikere molekylerne af interesse, hvilket er en lang og kompliceret vej.
Når man taler om disse spørgsmål, skriver forfatterne af en anmeldelse, at "kraften i organisk syntese og medicinsk kemi bliver nødt til at komme til at bære." Disse er tekniske, dyre bøjler at hoppe igennem.
Afslutningsvis, selvom der ser ud til at være et stort løfte i planetens have, er mange af de potentielle veje lange og snoede, og der vil ikke være nogen hurtige gevinster.
Da mennesker lægger et stigende pres på marine økosystemer, når bekymringerne om sundheden i vores oceaner feber. Det kan godt være, at fremtidige lægemidler forsvinder, inden forskere har mulighed for at høste dem.
