Fedtceller kan forklare, hvorfor melanom bliver 'aggressiv og voldelig'
Ny forskning kan have fundet svaret på et spørgsmål, der har optaget forskere i årevis: Hvad får melanom til at blive 'aggressiv og voldelig'? Svaret medfører nogle vigtige terapeutiske implikationer.
På trods af kun 1% af alle hudkræftformer er melanom årsagen til de fleste hudkræftrelaterede dødsfald.
Ifølge estimater fra American Cancer Society vil læger i 2019 og i USA diagnosticere 96.480 nye tilfælde af melanom, og 7.230 mennesker vil dø af sygdommen.
Når kræften er lokaliseret eller in situ, er de 5-årige udsigter tæt på 100%. Men når kræften skrider frem, kan overlevelsesraten falde så lavt som 23%.
Men hvad får melanom til at blive aggressiv? En ny undersøgelse, der vises i tidsskriftet Videnskabssignalering, har fundet et spændende svar.
Professor Carmit Levy og Dr. Tamar Golan fra Institut for Human Genetik og Biokemi ved Tel Aviv Universitets Sackler School of Medicine i Israel ledede den nye forskning.
Hvordan fedtceller hjælper melanom fremad
Prof. Levy og kolleger indsamlede snesevis af vævsprøver fra mennesker, der var blevet diagnosticeret med melanom på Wolfson Medical Center og Tel Aviv Medical Center, begge i hovedstadsområdet Tel Aviv.
Undersøgelse af biopsiprøverne viste, at tumorer i første omgang vokser i en "lateral" fase i det øverste epidermale lag af huden. Selvom dette stadium er proliferativt, kan det behandles meget.
Men på et bestemt tidspunkt går tumorer ind i et "lodret", mere aggressivt stadium, hvor de begynder at invadere de dybere hudlag, der indeholder fedt. Så spurgte forskerne, hvad der forårsager denne "metastatiske switch"?
Kliniske analyser af in situ melanomaceller - fra melanom i dets meget behandlingsmæssige fase - viste, at adipocytter eller fedtceller, som normalt befinder sig i de dybere hudlag, var steget til det øverste dermislag tæt på melanomceller. Denne begivenhed korrelerede med sygdommens aggressivitet.
Desuden afslørede co-kultur eksperimenter med fedtceller og melanomceller, at fedtceller udskiller to cytokiner, der udløste den metastatiske switch.
De secernerede nemlig interleukin-6 og tumornekrosefaktor-alfa, som er cytokiner eller proteiner, der har evnen til at ændre genekspression.
"Vi spurgte os selv, hvad fedtceller gjorde [nær melanomceller] og begyndte at undersøge," forklarer professor Levy.
"Vi placerede fedtcellerne på en petriskål nær melanomceller og fulgte interaktionerne mellem dem."
”Vores eksperimenter har vist, at den vigtigste effekt af cytokiner er at reducere ekspressionen af et gen kaldet miRNA 211, som hæmmer ekspressionen af en melanomreceptor af [transformerende vækstfaktor-beta (TGF-beta)], et protein der altid er til stede i huden, ”rapporterer professor Levy.
"Tumoren absorberer en høj koncentration af TGF-beta, som stimulerer melanomceller og gør dem aggressive."
Tilbagevenden til melanom til sin 'rolige' tilstand
"Det er vigtigt at bemærke, at vi fandt processen reversibel i laboratoriet: Da vi fjernede fedtcellerne fra melanom, blev kræftcellerne rolige og stoppede med at migrere," forklarer prof. Levy.
Så forskerne brugte også en musemodel af melanom for at se, om de kunne blokere denne metastatiske proces. Undertrykkelse af miRNA 211 får melanom til at metastasere til fjerne organer i kroppen, mens genetisk udtryk stoppede metastasen.
Prof. Levy og teamet fortsatte med at eksperimentere med stoffer, som, selvom de aldrig blev brugt til at behandle melanom specifikt, havde potentialet til at hæmme cytokiner og TGF-beta.
"Vi taler om stoffer, der i øjeblikket undersøges som mulige behandlinger for kræft i bugspytkirtlen og også er i kliniske forsøg med kræft i prostata, bryst, ovarie og blære," bemærker Dr. Golan.
”Vi så, at de begrænsede den metastatiske proces, og at melanomet vendte tilbage til sin relativt” rolige ”og sovende tilstand.”
"Vi har besvaret et stort spørgsmål, der har optaget forskere i årevis: Hvad får melanom til at ændre form, blive aggressiv og voldelig?"
Prof. Carmit Levy
”Låst i hudens ydre lag, er epidermis, melanom meget behandles; det er stadig trin 1, det er ikke trængt ind i dermis for at sprede sig gennem blodkar til andre dele af kroppen, og det kan simpelthen fjernes uden yderligere skade, ”fortsætter professor Levy.
"Melanom bliver dødelig, når det" vågner op "og sender kræftceller til hudlaget i huden under overhuden og metastaserer i vitale organer."
"At blokere for transformation af melanom er et af de primære mål for kræftforskning i dag, og vi ved nu, at fedtceller er involveret i denne ændring."
"Vores fund kan tjene som grundlag for udviklingen af nye lægemidler til at standse spredningen af melanom - terapier, der allerede findes, men aldrig blev brugt til dette formål," konkluderer prof. Levy og tilføjer, at forskerne i fremtiden planlægger at samarbejde med farmaceutiske virksomheder for at udvikle sådanne behandlinger.
