Hvorfor fejler antidepressiva for nogle?
Forskning har afsløret en biologisk forklaring på, hvorfor nogle mennesker med depression ikke reagerer på en klasse antidepressiva, som læger ofte ordinerer. Det har at gøre med grundlæggende forskelle i de nerveceller, der producerer og bruger serotonin.
Serotonin er den kemiske messenger, der har stor indflydelse på følelser af lykke og velvære.
Forskere har længe mistanke om, at forstyrrelser i serotoninhjernekredsløb er en nøglefaktor i alvorlig depressiv lidelse. Selektive serotonin-genoptagelsesinhibitorer (SSRI'er) er en betydelig klasse af lægemiddel, der søger at afhjælpe denne forstyrrelse ved at øge serotoninniveauet ved nervekrydsninger.
Af årsager, der har været uklare, fungerer SSRI'er imidlertid ikke for omkring 30 procent af mennesker med svær depression. Nu kan forskere fra Salk Institute for Biological Studies i La Jolla, CA og Mayo Clinic i Rochester, MN, have løst mysteriet.
EN Molekylær psykiatri papir beskriver, hvordan teamet ved at studere celler fra hundreder af mennesker med svær depression afdækkede forskelle, der kunne forklare modstand mod SSRI'er.
"Disse resultater," siger seniorundersøgelsesforfatter Fred H. Gage, der er præsident for Salk Institute og også professor i deres genetiklaboratorium, "bidrager til en ny måde at undersøge, forstå og tackle depression på."
Han og hans kolleger mener, at deres fund også giver indsigt i andre psykiatriske sygdomme, der involverer forstyrrelse af hjernens serotoninsystem, såsom skizofreni og bipolar lidelse.
Depression og nervecellereaktion på SSRI'er
Depression er en førende årsag til handicap, der rammer alle aldre og bidrager i høj grad til den "globale sygdomsbyrde", ifølge Verdenssundhedsorganisationen (WHO). FN-agenturet anslår, at der er omkring 300 millioner mennesker verden over, der lever med denne udbredte psykiatriske tilstand.
I USA foreslår National Institutes of Health (NIH), at omkring 17,3 millioner voksne, eller 7,1 procent af alle voksne, i 2017 rapporterede at have "mindst en større depressiv episode" i de foregående 12 måneder.
I den nylige undersøgelse tog forskerne hudceller fra mere end 800 mennesker med svær depression og forvandlede cellerne til stamceller.
De lokker derefter stamcellerne til at modnes til "serotonerge neuroner", som er de nerveceller, der udgør hjernekredsløbet til produktion og brug af serotonin.
Holdet sammenlignede serotonerge neuroner fra "SSRI-ikke-responderende" med dem fra "SSRI-respondere." De ikke-responderende var de personer med depression, hvis symptomer ikke viste nogen forbedring, mens responderne var dem, hvis symptomer viste den mest dramatiske forbedring af behandlingen med SSRI'er.
I tidligere arbejde havde forskerne demonstreret, at celler fra SSRI-ikke-responderende havde flere serotoninreceptorer, hvilket fik dem til at overreagere på den kemiske messenger.
Strukturelle forskelle i nerveceller
Den nye undersøgelse udforskede en anden facet af SSRI-manglende respons på celleniveau. Det fandt ingen forskelle mellem SSRI-responderceller og ikke-responderceller med hensyn til serotonins biokemi. Det afslørede dog nogle grundlæggende strukturelle forskelle i cellerne.
Disse forskelle var i form og vækst af neuritter - eller fremspring - der bærer signaler til og fra nerveceller.
Udviklingen af nervesystemet er afhængig af tæt kontrol af neuritvækst. Forstyrrelse af denne proces kan ifølge en undersøgelse fra 2018 føre til "udviklingsmæssige og neurologiske lidelser."
Holdet fandt ud af, at nervecellerne hos SSRI-ikke-responderende havde meget længere neuritter end SSRI-respondenterne. Genetisk analyse afslørede også meget svagere ekspression af generne PCDHA6 og PCDHA8 i cellerne, der ikke svarer.
Disse to gener tilhører protocadherin-familien og spiller en nøglerolle i væksten og dannelsen af nerveceller og hjernekredsløb.
Da de tavs PCDHA6 og PCDHA8 i sunde serotonerge neuroner fandt forskerne, at disse også voksede usædvanligt lange neuritter, ligesom nervecellerne hos SSRI-ikke-responderende.
At have neuritter med forkert længde kan forstyrre kommunikationen i serotoninhjernekredsløb, hvor nogle regioner har for meget trafik, og andre ikke nok. Dette kunne forklare, siger holdet, hvorfor SSRI'er undertiden ikke behandler svær depression.
"Dette papir," konkluderer prof. Gage, "sammen med et andet, vi for nylig offentliggjorde, giver ikke kun indsigt i denne almindelige behandling, men antyder også, at andre lægemidler, såsom serotonerge antagonister, kan være yderligere muligheder for nogle patienter."
Holdet har nu til hensigt at se nærmere på rollen som de to protocadherin-gener i SSRI-ikke-responderende.
"Med hver ny undersøgelse bevæger vi os tættere på en bedre forståelse af de komplekse, neurale kredsløb, der ligger til grund for neuropsykiatriske sygdomme, herunder større depression."
Professor Fred H. Gage
