ALS: Ny teknik forhindrer giftige proteinaflejringer i celler
Langt størstedelen af mennesker, der udvikler den sjældne neurologiske sygdom amyotrof lateral sklerose, har en funktion til fælles: toksisk opbygning af defekt TDP-43-protein i de berørte nerveceller.
Bevis for døden antyder, at 97 procent af mennesker med amyotrof lateral sklerose (ALS) har disse giftige proteinaflejringer.
Der er også beviser for, at defekt TDP-43 forekommer i 45 procent af frontotemporal demens, 60 procent af Alzheimers sygdom og 80 procent af kroniske traumatiske encefalopati tilfælde.
Nu har forskere ved University of Pittsburgh i Pennsylvania udviklet en tilgang, der kunne forhindre dannelsen af giftige TDP-43 aflejringer.
De genskabte forhold, der ville føre til en opbygning af TDP-43 efterfulgt af celledød i dyrkede humane nerveceller.
På dette tidspunkt bemærkede de, at aflejringerne kun dannedes, når visse molekyler, der målretter mod TDP-43 - nemlig proteinets RNA-bindingspartnere - manglede. Tilføjelse af et molekyle, der kunne efterligne virkningen af de manglende RNA-bindingspartnere, forhindrede dog, at TDP-43-aflejringer dannedes i cellerne.
Undersøgelsen, som nu findes i tidsskriftet Neuron, er unik, fordi den fokuserer på proteiner snarere end gener.
”I stedet for”, forklarer seniorforfatter Christopher J. Donnelly, Ph.D., som er assisterende professor i neurobiologi, “om at målrette mod genet, der forårsager sygdom i en delmængde af patienter, vi målretter mod proteinerne, der klumper sig i næsten allesammen."
”Det er aldrig gjort før,” tilføjer han.
ALS ligger på et 'neurodegenerativt spektrum'
ALS, en progressiv tilstand, forårsager nerveceller eller neuroner, der styrer frivillig bevægelse. De nerveceller, der dør, inkluderer dem, der giver folk mulighed for at tale, gå og tygge.
Ifølge Centers for Disease Control and Prevention (CDC) er det på grund af ufuldstændige optegnelser ikke klart, hvor mange mennesker i USA, der har ALS.
Men hvor der findes rapporter, antyder de, at "næsten 16.000 mennesker" havde ALS i USA i 2014, og omkring 5.000 mennesker om året lærer, at de har sygdommen.
Der er i øjeblikket ingen kur mod ALS, og der er ingen effektive behandlinger, der bremser, stopper eller vender tilstandens fremskridt. ALS kan udvikle sig i alle aldre, men det udvikler sig oftest hos mennesker i alderen 55-75 år, og mænd er lidt mere tilbøjelige til at udvikle det end kvinder.
De fleste mennesker lever 2-5 år efter symptomernes start, selvom der er tilfælde, hvor folk overlever længere. Den berømte fysiker og kosmolog Stephen Hawking døde for eksempel 55 år efter at have lært, at han havde udviklet ALS i 1963.
Dr. Donnelly og kolleger bemærker, at på grund af en "[s] væsentlig overlapning af kliniske, genetiske og neuropatologiske træk" har forskere foreslået, at ALS og frontotemporal demens ligger på forskellige punkter i det samme "neurodegenerative sygdomsspektrum . ”
Ny tilgang undersøger proteiner
De besluttede at undersøge proteiner i stedet for gener, fordi, som Dr. Donnelly forklarer, "langt de fleste patienter med neurodegenerative lidelser ikke har specifikke mutationer." Tiden var moden til en undersøgelse af TDP-43, fordi det takket være ny teknologi var muligt at observere proteinets interaktioner inde i celler. Dette var ikke muligt før.
Holdet brugte optogenetik, som er en ny teknologi, hvor forskere kan bruge lysstråler til at skubbe molekyler inde i celler mod bestemte interaktioner.
De skabte ALS-lignende sygdomstilstande i en skål og observerede derefter, hvad der skete, da de skubbede TDP-43-proteinerne mod hinanden.
Forskerne så på, hvordan de humane nerveceller døde, efter at TDP-43-proteiner klumrede sammen inde i dem.
Yderligere undersøgelse afslørede, at proteinerne kun dannede toksiske aflejringer i fravær af deres RNA-bindingspartnere.
Det ser ud til, at de RNA-bindende partnere beskytter nervecellerne ved at fæstne sig til TDP-43 proteinerne og forhindre dem i at klumpe sig sammen.
'Agn-oligonukleotider' knyttet til proteiner
Inspireret af det, de så, udviklede forskerne et oligonukleotidmolekyle, der specifikt målretter mod og binder til TDP-43 som en RNA-bindingspartner.
Fremgangsmåden fungerede: Holdet så, hvordan proteinerne ikke dannede aflejringer i nærvær af indførte oligonukleotider, og at cellerne fortsatte med at leve. Dr. Donnelly siger, at de kaldte molekylerne "agn-oligonukleotider."
Han og hans team mener, at lignende tilgange, der bruger "sygdom i en skål" og "lokkemad" -molekyler, kan fungere i andre neurodegenerative lidelser, der involverer defekte proteiner.
Disse inkluderer Alzheimers sygdom, hvor sammenfiltringer af tau-protein opbygges inde i celler og i Parkinsons sygdom, hvor celler tilstoppes med aflejringer af a-synuclein-protein.
Der er dog stadig meget arbejde at gøre for at oversætte laboratoriets lovende resultater til en behandling, der fungerer hos mennesker.
”Hvis du fisker, prøver du at bruge agn til at fange fisken. I vores tilfælde efterlader vi agnet der for det ekstra protein for at forhindre det i at klumpe sig sammen. ”
Christopher J. Donnelly, Ph.D.
