'Mutante ildere' skinner et lys over menneskelig hjerneudvikling
Mens de udforskede udvikling af menneskelig hjerne ved hjælp af en mutant ildermodel, snublede forskere ved et uheld på spor om udviklingen af vores store hjerner.
Mennesker er velsignet med relativt store hjerner. Og i løbet af de sidste 7 millioner år - en kort tidsperiode i evolutionære termer - er størrelsen på vores hjerner tredoblet.
Cerebral cortex, det krumme og foldede ydre lag, er især tilfældet hos mennesker. Præcis hvorfor og hvordan vores hjerner blev så darnede fancy, er et punkt i meget debat, og beviserne er i øjeblikket ringe.
At finde spor om genetiske og biologiske skift, der opstod for millioner af år siden, svarer til at lede efter en nål i en høstak på den anden side af universet. Hvert så ofte smiler Lady Serendipity imidlertid til forskere.
For nylig gennemførte forskere fra en række institutioner, herunder Howard Hughes Medical Institute i Chevy Chase, MD, Yale University i New Haven, CT og Boston Children's Hospital i Massachusetts, en række undersøgelser, der undersøgte mikrocefali.
Deres undersøgelser var frugtbare og yderligere forstod vores forståelse af mikrocefali, men de kom os også tættere på den nål i den fjerne høstak. Deres fund blev for nylig offentliggjort i tidsskriftet Natur.
"Jeg er uddannet som neurolog og studerer børn med hjernesygdomme," forklarer Dr. Christopher Walsh fra Boston Children's Hospital. "Jeg troede aldrig, jeg ville kigge ind i menneskehedens evolutionære historie."
Sådan undersøges mikrocefali
Babyer med mikrocefali har et meget mindre hoved end normalt, og deres hjernebark er ikke dannet korrekt. Denne tilstand er ofte genetisk, skønt den for nylig også har været forbundet med Zika-virussen.
Hvordan og hvorfor cortex ikke dannes ordentligt, forstås ikke fuldt ud. En af grundene til at udforske dette emne er så vanskelig, er manglen på en god model; en musemodel bruges oftest, men den er ikke egnet til formålet.
Mushjerner er, som du måske forventer, små. Mus nyder heller ikke det samme forskelligartede udvalg af hjerneceller som mennesker, og deres cortex er meget glattere.
Genet, der oftest er involveret i mikrocefali, er et, der koder for et protein kendt som Aspm. Når dette gen muteres, vil et menneskes hjerne være omkring halvdelen af den normale størrelse.
Imidlertid krymper hjernen kun med en tiendedel hos mus uden genet - kaldet Aspm knockout-mus. Denne knap påviselige ændring har kun ringe betydning for forskere.
På jagt efter en bedre model af mikrocefali vendte forskerne - som blev ledet af Dr. Walsh og Byoung-Il Bae, fra Yale University - til fritter.
Dette synes i starten at være et underligt valg af dyr, men det giver god mening; fritter er større og har en kompleks cortex med samme række celletyper som mennesker. Ligesom mus opdrætter de hurtigt og frit.
Som Dr. Walsh forklarer: "På det indtryk kan fritter muligvis være et sjovt valg, men de har været en vigtig model for hjerneudvikling i 30 år."
Selvom fritter har vist sig nyttige tidligere, er der kun lidt kendt om ildergenetik, så det ville være en udfordring at oprette en Aspm-knockout-version af dyret. Dr. Walsh var imidlertid uhensigtsmæssig; han sikrede finansiering og kom på arbejde.
Aspm-knockout-ilderen er kun den anden knockout-ilder, som menneskeheden nogensinde har skabt.
Som forventet var Aspm-knockout-ildernes hjerner op til 40 procent mindre end normalt, hvilket bragte det meget tættere på den menneskelige version af mikrocefali. Og som med human mikrocefali var kortikaltykkelsen uændret.
Et fingerpeg om hjernens udvikling
Bortset fra at designe en ny og nyttig model for human mikrocefali dyppede forskerne også tæerne ind i et langt mere uhåndterligt problem: hvordan udviklede vi så store hjerner?
De undersøgte, hvordan tabet af Apsm påvirkede ildernes hjerner på den måde, det gjorde. Manglerne blev sporet tilbage til ændringer i den måde, som radiale gliaceller opførte sig på.
Radiale gliaceller udvikler sig fra neuroepitelceller, som er stamcellerne i nervesystemet. Disse er i stand til at udvikle sig til et antal forskellige celletyper i cortex.
Startende nær hjernens ventrikler, der bevæger sig, bevæger sig radiale gliaceller mod den dannende cortex. Når disse celler bevæger sig længere væk fra deres startpunkt, mister de langsomt deres evne til at udvikle sig til forskellige typer hjerneceller.
Holdet fandt ud af, at mangel på Apsm fik radiale gliaceller til at løsne sig lettere fra ventriklerne og begyndte deres migration tidligt.
Når timingen var slået fra, gik forholdet mellem radiale gliaceller og andre celletyper skævt, hvilket resulterede i færre nerveceller i cortex. Apsm fungerer som en regulator, der ringer op eller ned det samlede antal kortikale neuroner. Og heri ligger ledetråden til menneskelig hjerneudvikling.
"Naturen måtte løse problemet med at ændre størrelsen på den menneskelige hjerne uden at skulle omformulere det hele."
Byoung-Il Bae
Apsm ændrer hjernens udvikling på denne måde ved at påvirke funktionen af centrioler eller cellulære strukturer involveret i celledeling. Uden Apsm udfører centriolerne ikke deres arbejde ordentligt.
For nylig har et par gener involveret i regulering af centrioleproteiner, herunder Apsm, gennemgået evolutionære ændringer. Dr. Walsh mener, at det kan være disse gener, der adskiller os fra chimpanser, eller vores fjerne fætre, neandertalerne.
"Det giver mening bagefter," siger Dr. Walsh. "De gener, der sætter vores hjerner sammen under udviklingen, skal have været de gener, som evolutionen justerede for at gøre vores hjerner større."
Ved at ændre dette ene gen kan radiale gliacellernes vandring ændres, og cortex kan vokse sig større. Disse undersøgelser giver en ny model for mikrocefali og en ny indsigt i oprindelsen af vores udbulende hjerne.
