Parkinsons: Målretning mod ny forbindelse nedsætter sygdommen hos rotter
Ny forskning viser, at acrolein, et biprodukt af oxidativ stress, er nøglen til udviklingen af Parkinsons sygdom. At målrette mod forbindelsen viste sig at bremse tilstanden hos rotter - en opdagelse, der snart kan føre til nye lægemidler til sygdommen.
Parkinsons sygdom rammer ca. 500.000 mennesker i USA, hvor 50.000 nye tilfælde diagnosticeres hvert eneste år.
Tilstanden er neurodegenerativ, hvilket betyder, at neuroner i et hjerneområde, der er bundet til motoriske færdigheder og bevægelseskontrol, gradvist forværres og dør.
Disse hjerneceller producerer normalt dopamin, som er en neurotransmitternøgle til regulering af komplekse bevægelser såvel som kontrol af humør.
Selvom nuværende terapier for Parkinsons involverer lægemidler som Levodopa, som hjernen kan bruge til at skabe dopamin, er grunden til, at dopaminerge neuroner dør i første omgang, ukendt.
Så nu undersøgte et team af forskere ledet af to professorer ved Purdue University i West Lafayette, IN, hypotesen om, at et produkt af oxidativ stress kan være en nøgleaktør i denne celledød og udviklingen af sygdommen.
Oxidativ stress finder sted, når iltradikaler produceres i overskud, en proces, der resulterer i en række skadelige virkninger, såsom øget toksicitet og beskadigelse af vores DNA.
Riyi Shi og Jean-Christophe Rochet, som begge er professorer ved Purdue Institute for Integrative Neuroscience og Purdue Institute for Drug Discovery, ledede sammen forskningen, hvis resultater blev offentliggjort i tidsskriftet Molekylær og cellulær neurovidenskab.
Undersøgelse af acrolein hos rotter
Prof. Shi, Rochet og kolleger brugte en model af genetisk modificerede rotter til at inducere Parkinsons-lignende symptomer og studere opførslen af deres dopaminerge celler, både in vitro og in vivo.
Forskerne fandt ud af, at forbindelsen kaldet acrolein har tendens til at opbygges i hjernevævet hos rotter, der er ramt af Parkinsons.
Acrolein er, som forskerne forklarer, et giftigt biprodukt af hjernen, der forbrænder fedt til energi. Forbindelsen kasseres normalt fra kroppen.
Interessant nok viste undersøgelsen imidlertid, at acrolein hæver niveauet af alfa-synuclein. Dette er det klumpede protein, der menes at dræbe dopaminproducerende neuroner, fordi det akkumuleres i usædvanlige mængder i hjernecellerne hos dem med Parkinsons eller Lewy-krops demens.
Derudover producerede injektion af acrolein i raske rotter adfærdsmæssige underskud, der er typiske for Parkinsons. Så derefter ønskede forskerne at se, om målretning mod denne forbindelse ville forhindre sygdommen i at udvikle sig.
Blokering af acrolein bremser Parkinsons
Til dette formål gennemførte holdet eksperimenter både i cellekulturer og hos dyrene og vurderede deres anatomi og funktionaliteten af deres adfærd.
De henvendte sig til hydralazin, et lægemiddel til behandling af blodtryk. Som professor Shi forklarer, er hydralazin i øvrigt også "en forbindelse, der kan binde sig til acroleinet og fjerne det fra kroppen."
Bemærkelsesværdigt fandt forskerne, at inhibering af acrolein med hydralazin lindrede Parkinsons-lignende symptomer hos rotter, som undersøgelsens co-lead author rapporterer.
"Acrolein er et nyt terapeutisk mål, så det er første gang, det er vist i en dyremodel, at hvis du sænker acroleinniveauet, kan du faktisk bremse sygdommens progression [...]."
Prof. Riyi Shi
”Dette er meget spændende,” siger han. "Vi har arbejdet med dette i mere end 10 år."
”Vi har vist, at acrolein ikke kun tjener som tilskuer i Parkinsons sygdom. Det spiller en direkte rolle i neuronernes død, ”tilføjer professor Rochet.
Rotter mod mennesker: Mod nye stoffer
Prof. Rochet advarer om, at selvom det er lovende, at finde et lægemiddel, der standser sygdommen hos rotter, er det stadig langt fra at finde en ækvivalent forbindelse hos mennesker.
"I årtier med forskning har vi fundet mange måder at helbrede Parkinsons sygdom i prækliniske dyreforsøg," siger han, "og alligevel har vi stadig ikke en sygdomsterapi, der stopper den underliggende neurodegeneration hos mennesker."
"Men denne opdagelse bringer os længere nede i lægemiddelopdagelsesrørledningen, og det er muligt, at der kan udvikles en lægemiddelterapi baseret på disse oplysninger," tilføjer prof. Rochet.
Selvom hydralazin allerede er i brug, og vi ved, at det ikke har nogen skadelige virkninger, siger forskerne, at det muligvis ikke viser sig at være det bedste anti-Parkinsons lægemiddel af linjen af forskellige årsager.
”Uanset hvad,” fortsætter Prof. Rochet, “dette lægemiddel tjener som et principbevis for os at finde andre lægemidler, der fungerer som en opfangningsmiddel for acrolein."
"Det er netop af denne grund," forklarer prof. Shi, at "vi aktivt søger efter yderligere lægemidler, der enten mere effektivt kan sænke acrolein eller gøre det med færre bivirkninger."
”Nøglen er at have en biomarkør for acroleinakkumulering, der let kan detekteres, f.eks. Ved hjælp af urin eller blod,” siger han.
”Målet er, at vi i den nærmeste fremtid kan opdage dette toksin år før symptomdebut og starte behandling for at skubbe sygdommen tilbage. Vi kan muligvis forsinke udbruddet af denne sygdom på ubestemt tid. Det er vores teori og mål. ”
Prof. Riyi Shi
