Hvad gør aggressiv hjernekræft 'udødelig?'
En ny undersøgelse har opdaget, hvad der gør glioblastomaceller så modstandsdygtige og vanskelige at ødelægge. Fundet kan føre til mere effektive, målrettede behandlinger i fremtiden, hævder forskerne.
Forskere fra University of California, San Francisco har for nylig undersøgt, hvorfor en meget aggressiv og ofte behandlingsresistent type hjernecancer, kaldet glioblastom, er "udødelig."
De forklarer, at det hele starter med en mutation i TERT promotorer, som påvirker, når TERT gen er aktiveret.
TERT er et af de gener, der koder for telomerase-komplekset.
Aktiviteten af telomerase, et specialiseret protein, er vigtig, når det kommer til at regulere længden af telomerer. Dette er strukturer, der "dækker" enderne af kromosomer eller molekyler, der findes i kernerne i de fleste celler, som bærer genetisk information.
Telomereres rolle er at stoppe DNA-materiale indeholdt i kromosomerne i at rive ud. Hver gang en celle deler sig, bliver telomerer imidlertid kortere og kortere, indtil de ikke længere er funktionelle. Dette bestemmer også slutningen på en celles liv.
Telomerase fungerer ved at forlænge telomerer, hvilket sikrer en celles fortsatte levetid. Alligevel er telomerase normalt aktiv i meget få celler; normalt stamceller fra humane embryoner, hvorved de fortsat kan vokse og udvikle sig i livmoderen.
Forskerne forklarer, at cellerne fra mange typer kræft er i stand til at efterligne mekanismen for stamceller takket være mutationer i TERT gen, som gør det muligt for dem at fortsætte med at leve i en ubestemt periode.
De tilføjer dog også, at nylige undersøgelser har påpeget, at over 50 kræftformer kan få adgang til "udødelighed" ikke gennem mutationer i TERT gen, men gennem mutationer af TERT promotorer - og glioblastom er en af dem.
En indviklet mekanisme til at overleve
I deres nye undersøgelse - hvis resultater nu vises i tidsskriftet Kræftcelle - det observerede forskerne TERT promotormutationer i glioblastom afhænger af eksistensen af en specifik komponent i GABP-proteinet, en type protein, der spiller en nøglerolle i cellefunktion.
Arbejde med celler afledt af humant glioblastom identificerede seniorstudieforfatter Joseph Costello og hans team en ejendommelighed: GABP-proteinet, der aktiverer det muterede TERT promotorer i hjernekræft har en underenhed kaldet GABP-ß1L.
Costello og kolleger fandt ud af, at hvis de fjernede GABP-ß1L fra tumorceller ved hjælp af avancerede genredigeringsmetoder og transplanterede dem i mus, nedsatte det tumorvæksten markant. På samme tid, da GABP-ß1L blev fjernet fra sunde celler hos gnavere, så det ikke ud til at påvirke deres normale funktion.
”Disse fund,” forklarer Costello, “antyder at ß1L-underenheden er et lovende nyt lægemiddelmål for aggressivt glioblastom og potentielt de mange andre kræftformer med TERT promotormutationer. ”
Forskerne bemærkede også, at mutationerne set i TERT promotor i glioblastom tillader GABP at binde til promotoren og aktivere den derfor. De tilføjer dog, at der aldrig sker noget lignende i sunde celler. "Dette var virkelig spændende for os," siger Costello og tilføjede:
"Du kan ikke oprette et lægemiddel til at målrette mod en promotor selv, men hvis vi kunne identificere, hvordan GABP var bindende til den muterede promotor i disse kræftformer, har vi muligvis et bemærkelsesværdigt stærkt nyt lægemiddelmål."
I fremtiden sigter holdet på at udvikle en type lægemiddel, der er i stand til at fjerne GABP-ß1L på samme måde som genredigering for at bremse udviklingen af normalt aggressive tumorer.
”I teorien er det, vi har nu, et terapeutisk mål, der ikke er det TERT sig selv, men en nøgle til TERT switch, der ikke er essentiel i normale celler. Nu skal vi designe et terapeutisk molekyle, der ville gøre det samme, ”bemærker Costello.
Han og hans kolleger forsker i øjeblikket for at nå dette terapeutiske mål i laboratorierne i et firma grundlagt af seniorforskeren. Til dette har de indgået et samarbejde med GlaxoSmithKline, en farmaceutisk virksomhed.
