ALS: En ny terapi kan være i sigte
Ny forskning gør en opdagelse, der "antyder en klar tilgang til udvikling af en potentiel terapi for ALS."
Amyotrofisk lateral sklerose (ALS) er en neurodegenerativ tilstand, der påvirker en persons motoriske neuroner.
Ifølge National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS) oplever mennesker med ALS gradvis lammelse, hvilket ofte resulterer i død som følge af åndedrætssvigt inden for 3-5 år. Cirka 10 procent af de mennesker, der har tilstanden, fortsætter dog med at leve i 10 år.
NINDS citerer også Centers for Disease Control and Prevention's (CDC) 2016 estimerer, at 14.000-15.000 mennesker i USA har tilstanden. ALS har i øjeblikket ingen kendt kur.
Den amerikanske fødevare- og lægemiddeladministration (FDA) har kun godkendt to lægemidler, der bremser sygdommen, omend beskedent: riluzol og edaravon. Kliniske forsøg har vist, at riluzol forlænger overlevelsen med et par måneder, mens edaravone forbedrer den daglige funktion af mennesker med ALS.
Generelt drager dog personer, der lever med ALS hovedsagelig fordel af understøttende eller palliativ pleje.
Ny forskning kan hjælpe med at ændre disse begrænsede behandlingsmuligheder, da forskere har afdækket et gen, der kan tjene som et nyt lægemiddelmål.
Joseph Klim, en postdoktor ved Harvard Department of Stem Cell and Regenerative Biology i Cambridge, MA, er den første forfatter til det nye papir, der vises i tidsskriftet Natur Neurovidenskab.
'Eksperimenter giver patienterne stort håb'
Tidligere undersøgelser har vist, at proteinet TDP-43 aggregerer i neuroner hos mennesker med ALS. I stedet for at forblive i kernen i disse celler - som det ville være i en sund neuron - i ALS, forlader proteinet kernen og akkumuleres i cellens cytoplasma.
Denne opdagelse fik forskere til at tro, at neuronernes ”affaldsbortskaffelsessystem” var genetisk defekt på en måde, der påvirkede TDP-43, men de vidste ikke, hvilke gener der var ansvarlige.
TDP-43 binder til RNA, som kommunikerer den genetiske information, der er nødvendig for at aktivere et bestemt protein.
I denne undersøgelse besluttede Klim og kolleger at undersøge enhver type RNA, som TDP-43-proteinet i humane neuroner regulerer. De genetisk modificerede også TDP-43 og undersøgte effekterne.
Ved hjælp af motorneuroner oprettet fra humane stamceller mindskede forskerne TDP-43-proteinet og undersøgte, hvordan genekspression ændrede sig som et resultat.
RNA-sekventering afslørede, at Stathmin2 (STMN2), et gen, der spiller en nøglerolle i vækst og reparation af neuroner, ændrede sig markant og konsekvent sammen med TDP-43.
"Når vi først havde en forbindelse mellem TDP-43 og tabet af dette andet kritiske gen, STMN2, kunne vi se, hvordan en motorneuron kunne begynde at svigte i ALS," forklarer Klim.
Kevin Eggan, der er professor i stamceller og regenerativ biologi ved Harvard og undersøgelsens tilsvarende forfatter, forklarer, hvordan forskerne nåede deres resultater.
"Med opdagelsen af, at vores menneskelige stamcellemodel havde forudsagt nøjagtigt, hvad der skete hos patienter, fortsatte [Klim] med at teste i dette system, om reparation af Stathmin2 kunne redde motorneuron degeneration i vores skål forårsaget af forstyrrende TDP-43."
”I en smuk række eksperimenter, som jeg tror giver patienterne et stort håb, fortsatte han med at vise, at dette var nøjagtigt tilfældet: redning af udtryk for Stathmin2 reddet motorneuronvækst,” siger prof. Eggan.
Kim tilføjer: "Vi opdagede, at når TDP-43 niveauer formindskes i kernen [...], bliver det umuligt for STMN2 at skabe en vital komponent til reparation eller vækst af motorneuronaksoner."
Forskerne analyserede også humane neuroner, som de fik dødsfald fra mennesker, der havde levet med ALS. Disse fund gentog deres stamcelleresultater yderligere.
"Disse eksperimenter peger mod en klar vej til at teste, om reparation af Stathmin2 hos patienter kan bremse eller stoppe deres sygdom," siger professor Eggan.
"Den opdagelse, vi har foretaget, antyder en klar tilgang til udvikling af en potentiel behandling for ALS - en, der vil gribe ind i alle undtagen et meget lille antal individer, uanset den genetiske årsag til deres sygdom."
Prof. Kevin Eggan
