Alzheimers: Syntetisk protein blokerer giftig beta-amyloid
Alzheimers er en ubarmhjertig sygdom, hvor toksiske klynger af beta-amyloidprotein samles i hjerneceller. Nu har forskere designet et syntetisk peptid eller lille protein, der kan blokere beta-amyloid i sine tidlige og mest skadelige stadier.
Det syntetiske peptid, der kun har 23 aminosyrer, foldes ind i strukturer, der kaldes alfa-ark. Arkene binder sig til tidlige stadier, små klumper af beta-amyloid og forhindrer dem i at danne større masser.
Et team fra University of Washington (UW) i Seattle og andre forskningscentre i USA designede og producerede det syntetiske peptid og testede det også i celler og dyr.
Testene viste, at alfa-ark af peptidet reducerede den toksiske virkning af beta-amyloid i dyrkede humane hjerneceller. Arkene blokerede også tidlige former for beta-amyloid i dyremodeller af Alzheimers sygdom.
Det Proceedings of the National Academy of Sciences skal snart indeholde en artikel om undersøgelsen.
Forskerne siger, at resultaterne kan føre til behandlinger, der fjerner giftig beta-amyloid i sine tidlige former. De ser også potentialet for at bruge peptidet som grundlaget for en test til diagnosticering af Alzheimers sygdom, før symptomer opstår.
Former af beta-amyloid
Giftig beta-amyloid er et kendetegn ved Alzheimers sygdom. Men ikke alle former for beta-amyloid er giftige. Hjerneceller eller neuroner fremstiller proteinet i en simpel form kaldet en monomer. Monomerformer af beta-amyloid udfører vigtige job i hjerneceller.
Men hos mennesker med Alzheimers sygdom klynges beta-amyloidmonomerer i oligomerer, som kan indeholde op til 12 monomerer.
Dannelsen af proteinaflejringer er et typisk træk ved sygdomme, hvor et protein ikke foldes ordentligt i den form, der er nødvendig for, at det kan udføre sit job.
I Alzheimers sygdom fortsætter oligomererne med at vokse til længere former, og til sidst danner de meget større aflejringer eller plaques.
Først troede forskere, at plak var den mest giftige form for beta-amyloid, der producerede symptomer på Alzheimers sygdom, såsom hukommelsestab og tænkningskapacitet.
På grund af voksende beviser antyder et stigende antal eksperter imidlertid, at de tidligere oligomere stadier af beta-amyloid sandsynligvis vil være de mest giftige for hjerneceller.
Syntetisk peptid er målrettet mod oligomerer
Forskerne designet de syntetiske peptid alfa-ark til at målrette beta-amyloid, mens det er på det oligomer-dannende stadium.
"Dette er," siger den tilsvarende undersøgelsesforfatter Valerie Daggett, der er professor i bioteknologi ved UW, "om at målrette mod en specifik struktur af [beta-amyloid] dannet af de giftige oligomerer."
Undersøgelsen viser, tilføjer hun, at det er muligt at udtænke syntetiske peptid-alfa-ark, hvis strukturer "supplerer" dem af beta-amyloid, da det antager en toksisk form, "mens de biologisk aktive monomerer efterlades intakte."
Processen med at fremstille proteiner i celler producerer til sidst molekyler med forskellige 3D-former. Den første fase af dette indebærer foldning af den lange kæde i en af flere grundlæggende former.
Prof. Daggett's team havde opdaget en sådan grundlæggende form - alfaarket - i tidligere arbejde, hvor de havde simuleret produktionen af proteiner på computere.
Den nylige undersøgelse afslører, at beta-amyloidoligomerer antager alfa-arkets form, da de danner længere klumper og plaques.
Det viser også, at det syntetiske peptid alfa ark kun binder til beta-amyloid oligomer alfa ark, og at dette neutraliserer deres toksicitet.
Stort fald i beta-amyloidoligomerer
Holdet brugte traditionelle og avancerede spektroskoper til at se, hvordan beta-amyloid udviklede sig fra monomerer til oligomerer til plaques i dyrkede humane hjerneceller.
De bekræftede også, at oligomerer var mere skadelige for hjerneceller end plaques. Dette fund understøtter undersøgelser, der har fundet beta-amyloidplaques i hjernen hos mennesker uden Alzheimers sygdom.
Holdet viste, at behandling af prøver af hjernevæv fra en musemodel af Alzheimers sygdom med alfaark af syntetisk peptid førte til en 82 procent reduktion i beta-amyloidoligomerer.
Derudover reducerede behandling af levende mus med alfa-ark af syntetisk peptid deres beta-amyloide oligomerniveauer med 40 procent inden for 24 timer.
Holdet udførte også eksperimenter med en anden almindelig model af Alzheimers sygdom, ormen Caenorhabditis elegans. Disse viste, at behandling med alfa-ark af syntetisk peptid var i stand til at forsinke lammelse på grund af beta-amyloid.
Behandlede orme viste også mindre af tarmskaderne, der udvikles, når de fodrer med bakterier, der producerer beta-amyloid.
Endelig viste forskerne, at det kunne være muligt at bruge alfaark af syntetisk peptid til at teste for niveauer af beta-amyloidoligomerer.
Prof Daggett og hendes team eksperimenterer allerede med nye versioner af syntetiske peptid alfa-ark for at finde dem, der kan neutralisere beta-amyloidoligomerer endnu mere effektivt.
"[Beta-amyloid] spiller bestemt en hovedrolle i Alzheimers sygdom, men mens historisk har været opmærksom på plaques, viser mere og mere forskning i stedet, at amyloid beta-oligomerer er de giftige stoffer, der forstyrrer neuroner."
Professor Valerie Daggett
