Åreforkalkning: Kan der være det bedste tidspunkt på dagen for medicin?
For første gang finder forskere, at døgnrytme påvirker aterosklerosens biologi, hvilket er en tilstand, der kan føre til hjerteanfald og slagtilfælde på grund af tilstoppede arterier.
Dette betyder, at der muligvis er det bedste tidspunkt på dagen for personer, der får behandling for åreforkalkning, at tage deres medicin, foreslår forskere fra Ludwig Maximilian University (LMU) i München, Tyskland.
"Vores undersøgelse," bemærker seniorforfatter Oliver Söhnlein, professor i LMU's Institut for Kardiovaskulær Forebyggelse, "viser, hvordan cirkadiske mønstre kan bruges til tidsbestemt terapeutisk intervention muligvis med lavere bivirkninger og højere effektivitet."
Han og hans kolleger rapporterer deres fund i et papir, der nu er offentliggjort i tidsskriftet Cellemetabolisme.
Åreforkalkning og døgnrytme
Åreforkalkning er en tilstand, hvor fede aflejringer opbygges inde i arterierne og gradvist får dem til at blive hårde og smalle. Disse aflejringer kaldes plaques, og de er lavet af fedtmolekyler, kolesterol, calcium og andre stoffer i blodet.
De opbygges langsomt over mange år - endog årtier - og begrænser strømmen af ilt- og næringsrige blod til det punkt, at det forårsager hjertesygdomme, hjerteanfald, slagtilfælde og undertiden død.
Døgnrytme er mønstre af biologi og adfærd, der følger en cyklus på omkring 24 timer. De kan observeres i næsten alle levende ting, fra celler og bakterier til planter og dyr. Forskere har endda observeret dem i laboratoriedyrkede celler.
Kontrol og timing af døgnrytme er dikteret af urgener, der instruerer celler, hvordan man fremstiller de proteiner, der kører deres biologiske ure. Kroppens mange biologiske ure holdes synkroniseret af et hovedur i hjernen.
Døgnrytmønstre og kronofarmakologi
Der er stigende beviser for, at biologiske ure er tæt knyttet til det kardiovaskulære system. Kendte eksempler på dette inkluderer hjertefrekvens og blodtryk, som man ved varierer alt efter tid på dagen.
Der er også observeret cirkadiske mønstre i biologien af blodkarvæv, dannelse af blodplader og begyndelsen af arytmi, hjerteanfald, slagtilfælde og andre hjerte-kar-sygdomme. Der er også beviser for, at forstyrrelse af døgnrytmen kan være en risikofaktor for sådanne sygdomme.
I betragtning af at døgnrytme er så tæt knyttet til biologiske processer, ville det være rimeligt at antage, at det også påvirker effektiviteten af lægemidler.
På trods af årtiers forskning på biologiske ure betragtes døgnrytme imidlertid "kun sjældent af klinikere, lægemiddeludviklere eller regulatorer."
Den nye undersøgelse vedrører området kronofarmakologi, hvor forskere i stigende grad undersøger effekten af døgnrytme på biologisk reaktion på stoffer.
Immuncellerekrutteringsmønster er cirkadisk
Prof. Söhnlein og hans team på LMU forsker i biologi af aterosklerose på molekylært niveau. De forklarer, at når sygdommen skrider frem, samles immunceller på de steder, hvor der opbygges plak.
Disse immunceller sender signaler, der tiltrækker flere celler for at forsøge at tackle skaden, men til sidst bryder immunreparationsmekanismen ned, og betændelse sætter sig ind.
Forskerne bemærker dog, at mens betændelse kan tage år at udvikle sig, følger mønsteret med "rekruttering" af immunceller bag betændelsen en døgnrytme. De bekræftede dette ved at observere mus med åreforkalkning.
De fandt ud af, at der var tidspunkter på dagen, hvor antallet af hvide blodlegemer, der ankom til stedet for betændelse, blev tredoblet.
Holdet bemærkede også, at denne top af immuncelleaktivitet i aterosklerotiske aflejringer fandt sted 12 timer ud af fase med rekruttering af hvide blodlegemer i "mikrocirkulationen" af små blodkar.
”Rekrutteringen af hvide blodlegemer i mikrocirkulationen er vigtig for akutte infektioner som f.eks. En lunge- eller blæreinfektion,” forklarer professor Söhnlein.
Konsekvenser for lægemiddel timing
Dette 12-timers skift kan være meget nyttigt set fra et behandlingsmæssigt synspunkt. Lægemidlet skal gives, så det stopper rekruttering af immunceller på stedet for aterosklerotisk inflammation, men ikke på steder, hvor de er nødvendige for mikrocirkulation. Kunne det at give det på det rigtige tidspunkt sikre dette?
Holdet viste, at dette måske kunne fungere ved at teste det i en model af de tidlige stadier af åreforkalkning.
For det første identificerede forskerne den molekylære vej, der rekrutterer de hvide blodlegemer. Derefter viste de, at blokering af det under "aktivitetsfasen" af hvide blodlegemers migration til aterosklerotiske steder ikke påvirkede mikrocirkulationsmigrationen.
"På bestemte tidspunkter af dagen rejser tre gange så mange leukocytter til centrum for arteriel betændelse, som det er tilfældet for andre tidspunkter."
Prof. Oliver Söhnlein
