Tarmmikrober kan anspore immunforsvaret til at angribe kræft
En verdensomspændende undersøgelse har identificeret tarmbakterier, der kan øge immunsystemets evne til at bekæmpe tumorer. Fundet skal hjælpe med at forbedre og personalisere immunterapibehandlinger mod kræft.
Immunterapi er et generelt udtryk for behandlinger, der øger kroppens egen evne til at tackle sygdomme.
En sådan behandling bruger stoffer, der kaldes immunkontrolhæmmere.
Disse blokerer proteiner, som kræftceller producerer, og som beskytter dem mod angreb fra immunceller.
Imidlertid reagerer ikke alle tilfælde af kræft på behandling med immunkontrolhæmmere, og stofferne kan også forårsage alvorlige bivirkninger.
Den nye Naturkommunikation undersøgelse afslører oplysninger, der skal hjælpe med at identificere, hvilke mennesker der mest sandsynligt har gavn af behandling med immunkontrolhæmmere.
Oplysningerne vedrører de molekylære mekanismer, hvorigennem tarmbakterier interagerer med immunsystemet for at påvirke dets evne til at bekæmpe kræft.
Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute i La Jolla, CA, ledede det store internationale team, der arbejdede på undersøgelsen, som også involverede samarbejde med tre hospitaler.
Tarmbakterier, immunsystem og melanom
Thomas Gajewski er professor i kræftimmunterapi ved University of Chicago, IL, og var ikke involveret i undersøgelsen. Han beskriver det som "et vigtigt skridt" i retning af at udvide "antallet af mennesker, der drager fordel af immunterapi."
Efterforskerne identificerede 11 stammer af tarmbakterier, hvis interaktion med immunsystemet hjalp med til at bremse væksten af melanomtumorer hos mus.
Derudover fremhævede de en signalvej kaldet udfoldet proteinrespons (UPR) som en vigtig forbindelse mellem tarmbakterierne og immunsystemets antitumorbekæmpelsesevne.
UPR er en cellulær proces, der hjælper med at holde proteinpopulationer stabile og sunde ved at fjerne dem, som cellestress har forårsaget forkert foldning.
Undersøgerne fandt, at UPR-aktiviteten var lavere hos mennesker med melanom, hvis kræft reagerer på immunkontrolhæmmere.
De antyder, at dette fremhæver UPR-aktivitet som en potentiel markør for udvælgelse af mennesker med melanom, der er mere tilbøjelige til at drage fordel af immun kontrolpunktbehandling.
"Disse resultater," siger seniorundersøgelsesforfatter Ze'ev Ronai, professor ved Sanford Burnham Prebys, "[...] identificerer en samling af bakteriestammer, der kan tænde antitumorimmunitet og biomarkører, der kan bruges til at stratificere mennesker med melanom til behandling med udvalgte kontrolpunkthæmmere. ”
Behov for at forbedre kontrolpunkthæmmerterapi
Selvom det er meget sjældnere end de fleste typer hudkræft, er melanom mest sandsynligt at invadere nærliggende væv og sprede sig til andre steder i kroppen. Dens tendens til at sprede sig gør melanom til en alvorlig og potentielt livstruende kræft.
Ifølge American Cancer Society (ACS) er melanom ansvarlig for omkring 1 procent af al hudkræft, men tegner sig for de fleste dødsfald som følge af hudkræft i USA.
ACS anslår, at i løbet af 2019 vil omkring 96.480 mennesker finde ud af, at de har melanom, og 7.230 mennesker vil dø af hudkræft i USA.
Behandling med immunkontrolhæmmere har haft en dramatisk effekt på at forbedre overlevelsesraten for mennesker med melanom, men kræften har stadig en høj risiko for at forårsage død, når den spredes.
Selv når læger kombinerer immunkontrolterapi med andre behandlinger, arbejder de kun i omkring halvdelen af alle tilfælde. Også mennesker med responsiv kræft kan stadig opleve autoimmune reaktioner, begrænset responsvarighed og endda resistens over for behandlingen.
Den nylige undersøgelse tilføjer voksende beviser for, at tarmmikrober kan påvirke effektiviteten af immunterapi. Tidligere forskning har for eksempel vist, at nogle stammer af tarmbakterier kan øge behandlingseffektiviteten, mens visse antibiotika og probiotika kan reducere det.
Nyttig musemodel
Til deres undersøgelse brugte professor Ronai og hans kolleger mus, der mangler RING-fingerprotein 5 (RNF5), som hjælper celler med at fjerne forkert foldede proteiner.
De fandt ud af, at disse mus kunne stoppe væksten af melanomtumor, så længe deres immunsystem og tarmmikrobpopulationer var sunde og intakte.
Men hvis de husede de RNF5-manglende mus med mus, der ikke manglede protein, eller hvis de behandlede dem med antibiotika, mistede dyrene deres evne til at bekæmpe melanomtumorer. Dette viste, at tarmmikrober spillede en nøglerolle i immunforsvaret mod tumor.
Yderligere undersøgelse afslørede involveringen af flere komponenter i immunsystemet i tarmen, og reduktionen i UPR i immun- og tarmceller var nok til at aktivere immunceller.
Ved hjælp af avancerede teknikker så holdet, at de RNF5-tavse mus havde større populationer af 11 bakteriestammer. Da de transplanterede disse stammer til kimfrie mus, der ikke havde tarmbakterier, udløste de et antitumorrespons og reducerede melanomvækstvækst.
I et sidste sæt tests bekræftede holdet resultaterne i vævsprøver fra tre separate grupper af mennesker med melanom, som derefter fik behandling med kontrolpunkthæmmere.
Disse tests afslørede, at respons på behandling korrelerede med niveauer af UPR-komponenter, hvilket antyder, at disse kunne tjene som potentielle biomarkører til at forudsige, hvem der mest sandsynligt ville have gavn af immunterapien.
Forskerne planlægger nu at identificere de antitumormolekyler, som tarmbakterier producerer.De agter derefter at teste molekylernes antitumorstyrke og finde ud af, hvilke probiotika der kan øge deres effektivitet hos mennesker med melanom.
Prof. Ronai siger, at der også er en anden vinkel, som de ønsker at udforske. Under undersøgelsen bemærkede de, hvordan RNF5-manglende mus var mere modtagelige for tarmbetændelse. Dette er også en bivirkning i nogle kontrolpunktterapier.
Måske kunne holdet bruge "denne kraftfulde model", tilføjer han, for at finde ud af, hvordan man løser "balancen mellem autoimmunitet og antitumorimmunitet" for at hjælpe flere mennesker med at drage fordel af immunterapier.
"Vores undersøgelse etablerer en formel sammenhæng mellem mikrobiomet og antitumorimmunitet og peger på UPR's rolle i denne proces og svarer på et efterspurgt spørgsmål til området."
Prof. Ze'ev Ronai
