Din hjernecellestruktur kan påvirke risikoen for fedme
Forskere, der studerer fedme, har opdaget, at antennelignende strukturer på hjerneceller, der er en del af kroppens sultkredsløb, ser ud til at spille en nøglerolle i appetitreguleringen.
Studieopgaven, der blev offentliggjort i tidsskriftet Naturgenetik, fremhævede den vigtige rolle, som de antennelignende strukturer - eller primære cilier - kan spille i hjernesignalering.
Man troede generelt, at det meste af signalering i hjernen fandt sted gennem strukturer kaldet synapser.
"Vi bygger en samlet forståelse af fedmens menneskelige genetik," forklarer seniorforfatter Christian Vaisse, professor i Diabetes Center ved University of California, San Francisco.
"Indtil for nylig," tilføjer han, "mange fedmeforskere havde næppe hørt om primære cilier, men det vil ændre sig."
Genets rolle i fedme
I USA rammer fedme mere end en tredjedel af (eller 78,6 millioner) voksne.
Fedme er en stor bekymring for folkesundheden, ikke mindst fordi den er forbundet med dårlig mental sundhed og mange andre alvorlige medicinske problemer. Disse inkluderer nogle af de vigtigste dødsårsager i USA og resten af verden, såsom diabetes, slagtilfælde, hjertesygdomme og nogle kræftformer.
De vigtigste drivkræfter for fedmeepidemien er stort set ikke-genetiske, såsom kombinationen af klar adgang til en ubegrænset forsyning med kalorierig mad og "stadig mere stillesiddende livsstil."
Imidlertid bliver ikke alle udsat for disse miljøforhold overvægtige, hvilket tyder på, at genetik også spiller en rolle.
I de fleste sygdomme, hvor genetik spiller en rolle, skyldes årsagen variationer i et antal gener. Men nogle gange kan årsagen skyldes variationer i et enkelt gen.
Sult kredsløb
I deres papir forklarer forskerne, at de fleste årsager til enkeltgen til alvorlig fedme skyldes genændringer i et sultkredsløb, der involverer leptin - et signalprotein eller hormon, der frigives af fedtceller.
Kredsløbet er et netværk af nerveceller eller neuroner i hypothalamus-området i hjernen, der hjælper med at holde vægten stabil ved at justere appetitten og energiforbruget afhængigt af leptinniveauet.
Mutationer i genet, der koder for leptin, eller i gener, der er involveret i overvågning og reaktion på proteinet, kan føre til manglende påvisning af, hvornår kroppen har en tilstrækkelig mængde fedt. Dette kan ske hos mus og mennesker, hvilket får dem til at fortsætte med at spise ”som om de sulter”.
I tidligere arbejde fandt prof. Vaisse og kolleger, at mutationer i et gen involveret i leptin-sult-kredsløbet - melanocortin-4-receptoren (MC4R) genet - tegner sig for 3-5 procent af alle tilfælde af alvorlig fedme hos mennesker. Alvorlig fedme defineres som at have et kropsmasseindeks (BMI), der er over 40.
MC4R-proteinet detekterer kemiske signaler i en speciel gruppe neuroner i hypothalamus, der menes at spille en vigtig rolle i at reducere appetitten som reaktion på høje niveauer af leptin.
Indtil den nye undersøgelse vidste forskere ikke, hvordan denne delmængde af hypothalamusneuroner regulerer appetitkontrol.
Primære cilier forbundet med fedme
Andre medlemmer af undersøgelsesteamet havde også tidligere opdaget, at sjældne variationer i gener, der påvirker primære cilier, kan give anledning til sygdomme, der næsten altid ledsages af svær fedme, såsom Alström og Bardet-Biedl syndromer. Det var imidlertid ikke klart, hvordan flimmerhårene er forbundet med fedme.
I den nye undersøgelse undersøgte forskerne appetitregulerende hypothalamusneuroner hos normale mus og fandt ud af, at MC4R-proteinet koncentrerer sig i deres primære cilier.
De fandt også, at mus konstrueret til at have den version af genet, der er forbundet med svær fedme hos mennesker, ikke havde MC4R-proteinet i disse cilier.
Disse fund fik teamet til at undre sig over, om disse primære cilier på hypothalamusneuroner var det vigtigste sted for den appetitregulerende funktion af leptinsultkredsen.
Nylige opdagelser har afsløret, at et andet protein kaldet adenylylcyclase 3 (ADCY3) også er forbundet med fedme, og at det også koncentreres i primære cilier. ADCY3 er kendt for at forbinde sig med MC4R, når den sender signaler.
Nøglepositioner for appetitregulerende signaler
I et yderligere sæt eksperimenter fandt forskerne, at dyrene efter blokering af ADCY3 hos musene øgede deres madindtag markant og begyndte at blive overvægtige.
Forskerne konkluderede, at ADCY3 og MC4R arbejder sammen i de primære cilier af de leptindetekterende neuroner for at hjælpe dem med at opdage, at kropsfedtniveauerne stiger, hvilket igen reducerer appetitten.
Genetisk eller anden interferens med disse vitale komponenter kan derfor resultere i, at kroppen ikke er i stand til at aktivere "nødbremsen" på appetitkontrol.
Forskerne påpeger dog, at der stadig er meget at lære om den primære cilias rolle i appetitregulering, og det vil sandsynligvis vare lang tid, før nye behandlinger baseret på denne viden bliver tilgængelige.
”Det er spændende, hvor mange fremskridt dette felt har gjort. I 90'erne spurgte vi, om fedme er genetisk; for et årti siden opdagede vi, at de fleste fedme-risikofaktorer primært påvirker leptinkredsløbet i hjernen, ”siger prof. Vaisse.
"[Og] nu er vi på vej til at forstå, hvordan defekter i denne specifikke subcellulære struktur af en bestemt delmængde af hypothalamusneuroner driver vægtøgning og fedme."
Prof. Christian Vaisse
