Kolorektal kræft: Behandlingen ser ud til at være kliniske forsøg med mennesker
En behandlingstype, der bruger patients egne immunceller til at angribe kræft, ser klar ud til test i humane kliniske forsøg med avanceret kolorektal cancer.
I et studieoplæg offentliggjort i tidsskriftet Kræftimmunologisk forskning, rapporterer forskere ved Thomas Jefferson University i Philadelphia, PA, hvordan de testede behandlingen, som er en type immunterapi kendt som kimær antigenreceptor (CAR) T-cellebehandling, hos mus, der blev implanteret med humane kolorektale tumorer.
Behandlingen dræbte kolorektal cancer tumorer og forhindrede dem i at sprede sig.
En vellykket gennemførelse af dette sidste prækliniske trin betyder, at det næste trin vil være et klinisk fase I-forsøg med humane patienter.
Fremskridtene er betydelige, fordi der er få behandlingsmuligheder for kolorektal kræft, når den er kommet frem.
”Konceptet med at flytte [CAR T-celle] terapi til kolorektal kræft er et stort gennembrud,” siger Dr. Karen Knudsen, der er direktør for Sidney Kimmel Cancer Center ved Thomas Jefferson University, “og kunne imødekomme et stort udækket klinisk behov. . ”
Avanceret kolorektal kræft
Selvom kolorektal kræft er den "tredje mest almindelige" kræft, der påvirker både mænd og kvinder i USA, er det den anden hovedårsag til kræftdødsfald.
Skøn antyder, at der var 139.992 nye tilfælde af kolorektal kræft og 51.651 dødsfald i USA i 2014, det sidste år for officielle tal.
Som med de fleste kræftformer forekommer de fleste dødsfald i kolorektal cancer hos patienter med fremskreden sygdom, som begynder, når den primære tumor begynder at sprede sig.
Tumoren kan spredes enten lokalt i det nærliggende væv eller gennem metastase, en proces, hvor celler undslipper den primære tumor og migrerer til andre dele af kroppen, hvor de kan oprette nye, sekundære tumorer.
Ikke alle kræftceller, der undslipper en primær tumor, lykkes at danne sekundære tumorer. Processen er kompleks og har mange trin - fra at bryde væk til at migrere, undgå immunsystemet og oprette lejr - og det kan mislykkes på ethvert trin.
Cellerne, der til sidst lykkes, ligner muligvis ikke længere cellerne i den primære tumor. Dette er en af grundene til, at metastatisk kræft er sværere at behandle.
BIL-T-cellebehandling 'omprogrammerer' T-celler
CAR T-cellebehandling er en type immunterapi, hvor klinikere omprogrammerer gener i "patienters egne immunceller for at angribe kræftceller."
For at gøre dette tages immunsystemets T-celler fra patienten, genetisk omprogrammeret i laboratoriet, ganget for at øge antallet af dem kraftigt og infunderes derefter tilbage i patienten.
Omprogrammeringen af T-celler genopretter deres evne til at finde og angribe kræftceller, der tidligere havde været meget vellykkede til at undertrykke angrebene.
For at T-cellerne kun skal finde og dræbe målcancercellerne, skal der imidlertid være en måde at identificere dem entydigt på T-cellerne. Det er her, den genetiske omprogrammering kommer ind - det får T-cellen til at søge en unik markør, kaldet et tumorantigen, på cellerne.
Undersøgelsen anvendte GUCY2C tumorantigen
I tilfælde af den nye undersøgelse var tumorantigenet, som de brugte, GUCY2C, hvis potentiale tidligere var blevet identificeret af seniorforfatter Adam E. Snook, der er assisterende professor ved Institut for Farmakologi og Eksperimentel Terapeutik ved Thomas Jefferson University.
Oprindeligt testede forskerne terapien på laboratoriedyrkede kræftceller. De viste, at det kun målrettede mod og dræbte de kræftceller, der udtrykte GUCY2C-markøren; kræftceller uden GUCY2C blev skånet.
Prof. Snook og kolleger viste derefter, at CAR T-celleterapi ved hjælp af GUCY2C-tumorantigen med succes behandlede mus implanteret med humane kolorektale kræfttumorer.
Alle de behandlede mus overlevede hele undersøgelsens observationstid, der udgjorde 75 dage. Mus behandlet med en kontrolterapi overlevede i gennemsnit i 30 dage.
I et andet sæt eksperimenter brugte forskerne mus, der havde udviklet deres egne "murine" kolorektale cancer tumorer, men som var blevet genetisk ændret til at "udtrykke human GUCY2C."
Da de behandlede disse mus med T-celler, der var programmeret til at finde GUCY2C-mærkede kræftceller, fandt forskerne, at de "leverede langvarig beskyttelse mod lungemetastaser."
Lungen er et almindeligt sted for sekundære tumorer i kolorektal cancer hos mennesker.
Musene, der modtog CAR T-cellebehandling, levede i yderligere 100 dage uden sekundære tumorer, mens musene, der modtog en kontrolbehandling, kun levede i gennemsnit 20 dage efter behandlingen.
Ingen 'off-target' bivirkninger
Selvom denne undersøgelse ikke testede for nogen bivirkninger, der måtte være opstået fra, at de konstruerede T-celler blev "off-target", havde forskerne tidligere vist ved hjælp af en musversion af terapien, at der var "ingen off-target-effekter. ”
Prof. Snook anerkender den "største bekymring" for sikkerhed ved brug af CAR T-cellebehandling. "I andre kræftformer," bemærker han, "har feltet observeret dødelige autoimmune reaktioner."
Han siger, at der er løbende bestræbelser på at skabe hurtigvirkende modgift mod disse reaktioner uden for målet, men han og hans kolleger mener, at deres undersøgelse viser, at GUCY2C CAR T-cellebehandling "kan være meget effektiv og sikker hos kræftpatienter."
De ser også bredere anvendelser af terapien i andre svære at behandle kræftformer, der også udtrykker GUCY2C-tumorantigenet.
”Det antigen, vi målretter mod kolorektal kræft,” forklarer prof. Snook, “er et, der deles på tværs af kræft med høj dødelighed, herunder kræft i spiserøret og bugspytkirtlen.”
"Alt i alt kunne 25 procent af de mennesker, der dør af kræft, potentielt blive behandlet med denne terapi."
Prof. Adam E. Snook
