Eksperimentelt lægemiddel kan behandle kræft, der ikke kan behandles
Mange kræftformer er svære at behandle, fordi de deler en defekt celle-signalvej, som er meget vanskelig at målrette mod. Kunne et nyt eksperimentelt lægemiddel på randen af menneskelige forsøg være det meget nødvendige gennembrud?
Celle-signalvejen kaldes RAS / MAPK, og den påvirker mange cellefunktioner, herunder vækst, opdeling og død. Omkring halvdelen af alle kræfttilfælde - i en række forskellige væv - har defekter i denne vej.
Nu har forskere ved University of California, San Francisco (UCSF) og Revolution Medicines i Redwood City, CA, identificeret en ny tilgang til målretning mod RAS / MAPK-stien, som også kaldes MAPK / ERK-stien.
I et studieoplæg, der nu er offentliggjort i tidsskriftet Naturcellebiologi, de beskriver, hvordan et eksperimentelt lægemiddel effektivt "afkobler" vejen fra vækstsignaler, der ankommer til cellen.
Forbindelsen, som de kalder RMC-4550, nedsætter signifikant kræftprogression i laboratoriecellelinier af bugspytkirtel-, lunge-, hud- og tyktarmskræft såvel som i humane lungetumorer, der var dyrket hos mus.
”RAS / MAPK,” siger seniorundersøgelsesforfatter Dr. Trever G. Bivona, en klinisk onkolog med UCSF Health, “er en af de vigtigste kræftsignaleringsveje, men indtil videre er de fleste forsøg på at udvikle målrettede lægemidler mod denne vej endt i fiasko."
Faktisk har søgningen efter lægemidler, der er målrettet mod stien, vist sig at være så udfordrende, at nogle forskere har sammenlignet det med en søgen efter den "hellige gral" af kræftbehandling, bemærker han.
Kræft og celle signalering
Kræft opstår, når celler vokser unormalt og danner en masse kendt som en tumor. Tumoren kan forblive hvor den startede - dvs. forblive "in situ" - eller den kan blive invasiv og vokse til nærliggende organer og væv.
Celler kan også bryde væk fra den primære tumor, migrere gennem blod og lymfekar og etablere sekundære tumorer i andre dele af kroppen. Denne proces kaldes metastase. Celler af metastatiske tumorer bærer kendetegnene for den primære tumor.
Når tumorer vokser, forstyrrer de sundt væv og organer og truer til sidst deres evne til at opretholde livet.
Ændringer i gener og de faktorer, der påvirker deres adfærd, driver den komplekse kræftproces. Nogle ændringer "kortlægger signalveje", der påvirker cellernes vækst, deling, mobilitet og skæbne.
RAS / MAPK er sådan en vej, og det starter med et “opstrøms” signal, der ankommer uden for cellen. Når det tilknyttede celleoverfladeprotein eller receptoren registrerer signalet, vil det udløse et internt celleprotein kaldet RAS.
RAS aktiverer derefter en række molekylære reaktioner, der udløser andre proteiner, herunder RAF, MEK og MAPK.
Vejen er en kaskade af molekylære begivenheder, der styrer adskillige ”nedstrøms” genetiske processer, der fremmer vækst ved at tænde og slukke for gener.
Mens dette foregår, holder en anden gruppe proteiner kaldet tumorundertrykkere vejen i skak, så vækst ikke kommer ud af kontrol. NF1 er sådan et protein.
Målretning mod RAS / MAPK-stien
Kræft, der involverer RAS / MAPK-banen, opstår, når varianter i et eller flere af de involverede proteiner destabiliserer kaskaden af molekylære begivenheder og får celler til at vokse ude af kontrol.
Disse varianter eller "onkogene ændringer", bemærker forfatterne, "driver væksten af et bredt spektrum af kræftformer."
Der har ikke været meget succes med at udvikle lægemidler, der retter sig mod hverken specifikke defekter i selve RAS / MAPK-banen eller i dens downstream-resultater.
Nogle grunde til dette inkluderer det faktum, at defekterne er vanskelige at målrette mod medikamenter, og at kræft hurtigt bliver resistent over for de lægemidler, der virker, og snart finder en alternativ rute gennem vejen.
I nogen tid troede man, at kræftudsatte defekter i RAS / MAPK vedrørte et eller flere af proteinerne, der fremmer for meget vækst.
Dr. Bivona forklarer dog, at forskere for nylig har opdaget, at årsagen kan være, at kræftudsatte mutationer får nogle af proteinerne i kaskaden til at blive overfølsomme over for vækstsignaler. Han sammenligner det med at "skrue op for lydstyrken" på hele vejen.
Så han og hans kolleger spekulerede på, om blokering af stien ved kilden kan være en bedre strategi for at stoppe kræftvækst. Dette er hvad deres undersøgelse i det væsentlige beviste.
Målretning mod SHP2 'frakobler' stien
Arbejdet med Revolution Medicines - som medfinansierede undersøgelsen og udviklede det eksperimentelle lægemiddel - UCSF-teamet viste, at de kunne stoppe væksten af flere kræftformer ved at målrette mod et enzym kaldet SHP2.
SHP2 er et "stilladsmolekyle", der spiller en nøglerolle i starten af RAS / MAK-banen. Det gør det muligt for receptorproteinet at udløse RAS.
Blokering af SHP2 frakobler effektivt vejen fra eksterne vækstsignaler.
Forskerne testede effekten af RMC-4550 på snesevis af kræftcellelinjer med forskellige muterede proteiner, der antages at være følsomme over for eksterne vækstsignaler. Disse inkluderer klasse 3 BRAF-mutationer, visse KRAS-mutationer og mutationer, der nedbryder tumorundertrykkeren NF1.
De fandt ud af, at hudkræftceller i lunger, tyktarm, bugspytkirtel og melanom, der bærer disse mutationer, reagerede på forbindelsen. Det bremsede kræftvækst i disse celler, og i nogle tilfælde dræbte det endda cellerne.
Lægemidlet stoppede eller formindskede tumorer hos mus
Endelig testede de det eksperimentelle lægemiddel i humane lungekræfttumorer, der var dyrket hos mus. De brugte fem forskellige musemodeller af ikke-småcellet lungecancer.
Hver af lungekræftformene havde en af de mutationer, som holdet havde identificeret i de tidligere cellelinieeksperimenter.
Resultaterne viste, at forbindelsen enten stoppede tumorvækst eller fik tumorer til at krympe, hvor dyrene oplevede "minimale bivirkninger."
Der er planer om at udføre menneskelige forsøg senere på året for at teste effektiviteten og sikkerheden af en SHP2-hæmmer kaldet RMC-4630.
”Nu tror vi for første gang, at vi har en generel strategi, der kan arbejde mod en delmængde af RAS / MAPK-drevne kræftformer.”
Dr. Trever G. Bivona
