Hvordan ødelæggelse af en tumorpromotor kunne føre til nye kræftbehandlinger
Forskere har knækket en cellemekanisme, der driver tumordannelse i de fleste kræftformer. Dette fund kunne føre til meget tiltrængte nye behandlinger for kræft, herunder den vanskelige at behandle tredobbelt negative brystkræft.
Opdagelsen vedrører den molekylære aktivitet af tumorundertrykkelsesproteinet p53. Dette protein sidder inde i cellekernen og beskytter cellens DNA mod stress. Det har erhvervet kaldenavnet ”genomets værge” af denne grund.
Muterede former for p53, som er almindelige i kræft, opfører sig imidlertid anderledes end almindelig p53. I stedet for at beskytte cellen kan de tage onkogene eller tumorfremmende egenskaber og blive aktive kræftdrivere.
Tidligere undersøgelser havde allerede vist, at p53-mutationer er mere stabile end deres ikke-mutante modstykker og kan akkumuleres, indtil de formørker dem i kernen. Imidlertid forblev mekanismen bag stabiliteten af p53-mutationer uklar.
Nu har forskere fra School of Medicine and Public Health ved University of Wisconsin-Madison ikke valgt den stabiliserende mekanisme, og de foreslår, at den tilbyder et lovende mål for nye kræftbehandlinger. Deres fund findes i tidsskriftet Naturcellebiologi.
Stabiliseringsprocessen involverer to molekyler: enzymet PIPK1-alfa og dets "lipid messenger" PIP2. Mellem dem ser de ud til at regulere funktionen af p53.
"Selvom p53 er en af de mest almindeligt muterede gener i kræft," siger co-lead forsker og studieforfatter Vincent L. Cryns, som er professor i medicin, "har vi stadig ingen lægemidler, der specifikt er målrettet mod p53."
'Genoms vogter'
P53-proteinet beskytter genomet på flere måder. Inde i kernen binder den sig til DNA. Når ultraviolet lys, stråling, kemikalier eller andre stoffer påfører DNA skader, beslutter p53, om skaden skal repareres eller instruere cellen til selvdestruktion.
Hvis beslutningen er at reparere DNA'et, udløser p53 andre gener for at starte denne proces. Hvis DNA'et er ude af reparation, stopper p53 cellen i at dele sig og sender et signal for at begynde apoptose, som er en type programmeret celledød.
På denne måde forhindrer ikke-mutant p53 celler med beskadiget DNA i at dele sig og potentielt vokse til kræft tumorer.
Imidlertid involverer mange mutante former for p53 en ændring til en enkelt byggesten eller aminosyre i proteinmolekylet, som forhindrer det i at stoppe replikationen af celler med beskadiget DNA.
Ved hjælp af en række cellekulturer opdagede holdet bag den nye undersøgelse, at PIPK1-alfa-enzymet forbinder med p53 for at fremstille PIP2, når celler bliver stressede på grund af DNA-beskadigelse eller en anden årsag.
PIP2 binder også stærkt til p53 og får proteinet til at forbinde sig med "små varmechokproteiner." Det er denne tilknytning til varmechokproteiner, der stabiliserer mutant p53 og gør det muligt at fremme kræft.
"Små varmechokproteiner er virkelig gode til at stabilisere proteiner," forklarer Prof. Cryns.
”I vores tilfælde letter deres binding til mutant p53 sandsynligvis dets kræftfremmende handlinger, noget vi aktivt udforsker,” tilføjer han.
Målretning mod p53 for at bekæmpe kræft
Forskerne blev overraskede over at finde PIPK1-alfa og PIP2 i cellekernen, da disse to molekyler kun har tendens til at forekomme i cellevægge.
De fandt også, at afbrydelse af PIP2-banen forhindrede akkumulering af mutant p53, hvilket effektivt forhindrede det i at fremme tumorudvikling.
Holdet antyder, at at slippe af med mutant p53 kan være en stærk måde at bekæmpe kræft, hvor det er nøgledriveren.
Dette kan være en lovende vej til at opdage stoffer til behandling af tredobbelt negativ brystkræft, en aggressiv type, der ifølge sin art kun har få andre drivere, som lægemidler kan målrettes mod.
Forskerne trawler allerede efter forbindelser, der blokerer PIPK1-alfa og kan blive kandidatlægemidler til behandling af tumorer med mutant p53.
"Vores opdagelse af dette nye molekylære kompleks peger på flere forskellige måder at målrette p53 til destruktion, herunder blokering af [PIPK1-alfa] eller andre molekyler, der binder til p53."
Prof. Vincent L. Cryns
