Leukæmi: Påvirker gener, hvordan folk reagerer på terapi?
Akut myeloid leukæmi eller kræft, der påvirker knoglemarven, udvikler sig hurtigt. Dens årsager er endnu ikke godt forstået. En almindelig behandling for denne type leukæmi er kemoterapi, men nogle mennesker reagerer bedre på det end andre. En ny undersøgelse forklarer, hvorfor det er.
Ifølge en nylig undersøgelse - hvis resultater nu vises i tidsskriftet JCI Insight - kemoterapitilgangen for akut myeloid leukæmi (AML) har en responsrate på 40-70 procent.
Imidlertid "over halvdelen af patienterne kommer tilbage inden for 3 år."
Hvad får nogle til at reagere bedre på behandlingen, og hvem er mindre tilbøjelige til at opleve et tilbagefald efter behandlingen?
Første studieforfatter Dr. Irum Khan og hans kolleger fra University of Illinois i Chicago (UIC) rapporterer, at omkring en tredjedel af de mennesker, der er diagnosticeret med AML, har en specifik variant af genet kaldet NPM1, og det er disse mennesker, der har et bedre svar til behandling.
I deres undersøgelse viser forskerne, hvordan NPM1-mutationen gavner mennesker med AML, og de diskuterer, hvordan deres fund kan føre til bedre og mere effektiv terapi for denne tilstand.
En nøgle genetisk mutation
Som forskerne forklarer, blev forbindelsen mellem NPM1-genmutationen og de forbedrede responsrater først set af UIC-forsker Andrei Gartel og kolleger i tidligere undersøgelser.
NPM1 koder for proteinet med samme navn, som igen regulerer aktiviteten og påvirker positionen af et andet protein kendt som FOXM1. Normalt holder NPM1-proteinet FOXM1 i cellernes kerner.
I kræftceller tillader dette FOXM1 at aktivere visse onkogener eller gener, der spiller en rolle i kræftvækst, når de er aktive. Mennesker med meget forhøjede niveauer af FOXM1 ser ofte dårligere resultater efter behandling.
Hos individer med den specifikke mutation i NPM1-genet "skubbes" FOXM1 imidlertid ud af cellekernen - hvor den kan påvirke genaktivitet - og ind i citoplasmaet, hvilket sikrer, at dette protein er "isoleret" og ude af stand til at interagere med onkogener.
Dette betyder, at mennesker med NPM1-genmutationen reagerer bedre på kemoterapi såvel som oplever bedre langsigtede resultater.
På grund af disse resultater antog UIC-forskerne, at hvis de kunne målrette og blokere FOXM1 hos mennesker med AML, der ikke har den gavnlige NPM1-genvariant, kan de muligvis forbedre disse individers respons på kemoterapi.
Hvordan et protein påvirker prognosen
I den nye undersøgelse besluttede Khan, Gartel og kolleger at se nærmere på mekanismerne for NPM1- og FOXM1-proteinet i tilfælde af AML. Først indsamlede og analyserede de prøver af knoglemarvsceller fra 77 personer diagnosticeret med denne tilstand.
Forskernes analyse bekræftede, at tilstedeværelsen af FOXM1 i cellekerner var forbundet med et dårligere svar på kemoterapi.
”Da vi så i patienternes medicinske journaler, så vi, at dem med FOXM1 til stede i kernen i deres kræftceller havde dårligere behandlingsresultater, højere kemoterapiresistens og lavere overlevelsesrate sammenlignet med patienter uden FOXM1 til stede i kernen . ”
Dr. Irum Khan
De testede også disse resultater i en musemodel af leukæmi med gnavere konstrueret til at producere mere FOXM1, hvilket ville stimulere udviklingen af denne sygdom.
Da disse mus blev behandlet med cytarabin, et kemoterapimedicin, der ofte bruges i AML-terapi, bemærkede forskerne, at disse dyr reagerede mindre godt på behandlingen sammenlignet med en kontrolgruppe af gnavere med leukæmi, men med normale FOXM1-niveauer.
"Vores fund antyder, at overekspression af FOXM1 direkte inducerer kemoresistens [resistens over for kemoterapi], hvilket svarer til det, vi så i vores analyse af patienters FOXM1-niveauer og deres behandlingsresultater," siger Khan.
Søgen efter bedre terapi
Endelig anvendte forskergruppen in vitro-eksperimenter på AML-celler til at teste effektiviteten af et nyt lægemiddel - ixazomib, som i øjeblikket anvendes til behandling af myelomatose, en type blodkræft - til behandling af myeloid leukæmi.
Forskerne så, at ixazomib viste løfte, især da det blokerede FOXM1-aktivitet i celler.
Også når Khan og kolleger behandlede AML-cellerne både med ixazomib og kemoterapimedicin, der typisk blev brugt til at tackle myeloid leukæmi - såsom cytarabin og antracycliner - døde kræftcellerne i en meget højere hastighed sammenlignet med, da de kun anvendte standard kemoterapi.
"Ixazomib," forklarer Gartel, "producerede et synergiseret kemoterapeutisk respons, når det blev tilføjet til standard kemoterapi," tilføjede, "Vi mener, at dette er forårsaget af ixazomib, der hæmmer FOXM1's aktivitet."
Til gengæld understreger Khan, at "[her] er et reelt udækket behov for nye måder at omgå modstanden mod kemoterapi, som patienter, der ikke har denne gavnlige mutation, ofte møder."
Dette er grunden til, at forskerne sigter mod at teste deres nye kombinationsmedicinstrategi yderligere i håb om, at de i fremtiden vil være i stand til at anvende den på personer med AML og en dårlig reaktion på regelmæssige behandlinger.
"Lægemidler, der undertrykker FOXM1 i kombination med standardbehandlingen, såsom ixazomib, burde resultere i bedre resultater," siger Khan, "men kliniske forsøg vil i sidste ende være nødvendige for at bevise denne teori."
