Parkinsons: Modificeret protein fungerer som et lægemiddel
Ny forskning, offentliggjort i tidsskriftet Molekylær neurobiologi, tilbyder en lovende ny strategi til gendannelse af funktionelle niveauer af dopamin i hjernen: ændring af et naturligt forekommende protein, så det kan komme ind i hjerneceller og bruges som et medikament.
Parkinsons sygdom, en gradvis svækkende neurologisk tilstand, der rammer omkring 1 million mennesker i USA, er forårsaget af tabet af dopaminproducerende neuroner.
I øjeblikket søger forskere strategier for enten at erstatte eller gendanne deres funktionalitet eller hæve niveauet af dopamin, som er en neurotransmitter, der er afgørende for at kontrollere bevægelse.
For nylig har for eksempel forskere brugt lys til at kontrollere et lægemiddel, der blokerer visse receptorer i hjernen. Blokering af disse receptorer øger dopamin.
Andre undersøgelser har brugt vitamin B-3 for at stoppe døden af dopaminproducerende neuroner eller antydet, at forøgelse af dopamin kun i korte udbrud i stedet for konstant kan hjælpe med at kontrollere bevægelse.
Nu tager en ny undersøgelse en anden tilgang. Baseret på tidligere forskning, der udpegede et protein kaldet Nurr1 som et lovende lægemiddelmål for Parkinsons, har et internationalt forskergruppe ændret proteinet på en måde, der gør det muligt at komme ind i hjerneceller.
I denne form kan det naturligt forekommende protein hjælpe dopaminerge neuroner med at overleve, forklarer forskerne i deres papir, hvoraf den første forfatter var Dennis Paliga, fra arbejdsgruppen Molecular Neurobiochemistry på Ruhr-Universität Bochum i Tyskland.
Ændring af Nurr1-proteinet
Paliga og teamet forklarer, at Nurr1 er en transkriptionsfaktor, der spiller en vital rolle i udviklingen og vedligeholdelsen af dopaminproducerende neuroner i et hjerneområde kaldet substantia nigra.
Tidligere undersøgelser, der er henvist til af forfatterne, har fundet en mangel på Nurr1-proteinet i tilfælde af Parkinsons sygdom, hvilket fører til troen på, at supplering af Nurr1-niveauer kan være en god terapeutisk strategi.
Transkriptionsfaktorer hjælper celler med at udvikle sig ved at binde til DNA'et i kernen og "beslutte" hvilke gener der dekodes, så de danner proteiner.
I sin naturlige form kan Nurr1 imidlertid ikke komme ind i celler udefra. Så Paliga og team ledte efter måder at give det et "signal boost", der ville få det til at gøre det.
Vedhæftning af et proteinfragment oprettet fra bakterien Bacillus anthracis til Nurr1 viste sig at være det ”boost”, som forskerne ledte efter.
"Det fragment af bakterieprotein, som vi brugte, udløser ikke sygdomme," siger den tilsvarende forfatter Rolf Heumann. "[Jeg] indeholder ikke blot kommandoen om at transportere noget ind i cellen," tilføjer han.
Når det modificerede protein kommer ind i cellen, løsner det sig fra det bakterielle proteinfragment, frit at målrette mod de gener, der sætter gang i produktionen af dopamin.
Hvordan ændret Nurr1 stopper neurodegeneration
Mere specifikt afslørede yderligere laboratorietests fra Paliga og kolleger, at administration af den modificerede version af Nurr1 øgede niveauer af et enzym, der er nøglen til dopaminsyntese, en proces ofte afbrudt i Parkinsons.
Enzymet kaldes tyrosinhydroxylase. Cellekulturer har afsløret, at Nurr1-behandlede celler producerede mere af dette enzym end deres ubehandlede modstykker. Behandling af cellerne med proteinet mindskede imidlertid også produktionen af et andet protein kendt som Nur77, som regulerer celledød.
Endelig testede forskerne effekten af Nurr1 på dopaminproducerende neuroner, der var blevet behandlet med et neurotoksin for at simulere virkningerne af Parkinsons sygdom. Den modificerede Nurr1 stoppede degeneration af neuroner.
"Disse fund," forklarer undersøgelsesforfatterne, "kan have relevans for den nukleare levering af Nurr1-transkriptionsfaktor i sammenhæng med proteinbaserede behandlinger i Parkinsons sygdom."
Studie medforfatter Sebastian Neumann - som er tilknyttet arbejdsgruppen Molekylær neurobiokemi - kommenterer også resultaterne.
"Vi håber, at vi således kan bane vejen for ny Parkinsons terapi [...] Alligevel kan vores Nurr1-fusionsprotein blot starte udviklingen af en ny tilgang."
Sebastian Neumann
”Der er stadig mange trin, der skal tages for at afklare, om det modificerede protein specifikt når de rigtige celler i hjernen, og hvordan det kan anvendes,” konkluderer Neumann.
