Målretning mod enzymet med en dobbelt rolle i bryst- og hjernesundhed
Enzymet tousled-lignende kinase 2 opretholder genomstabilitet på cellulært niveau. Forskere har også knyttet det til forskellige sundhedsmæssige forhold, herunder brystkræft og intellektuelt handicap. En ny undersøgelse beskriver nu dette enzyms struktur og argumenterer for, at dette vil hjælpe med at designe bedre terapier.
Tousled-lignende kinaser er enzymer, der spiller en kompleks rolle i at bevare genomstabilitet i celler.
En især - tousled-lignende kinase 2 (TLK2) - har fået en hel del opmærksomhed de seneste år.
Mere specifikt bidrager TLK2 til reparation af DNA-skader og hjælper med at holde cellens kerne stabil.
Dette enzyms aktivitetsniveauer har tidligere været knyttet til en række sundhedsmæssige forhold, herunder både brystkræft og intellektuelt handicap.
Forskere ved Københavns Universitet i Danmark - og nogle fra Barcelona Institute of Science and Technology i Spanien og det spanske nationale kræftforskningscenter i Madrid - har for nylig bekræftet tidligere fund.
Den nye undersøgelse bemærkede, at høj TLK2-aktivitet findes i østrogenreceptor-positiv (ER-positiv) brystkræft, som udgør de fleste diagnosticerede tilfælde af brystkræft. Omvendt, ved intellektuel handicap, er TLK2-aktivitet stærkt nedsat.
Forskerne - ledet af professor Guillermo Montoya - besluttede at bruge specielle teknikker, der har gjort det muligt for dem at kortlægge TLK2s struktur i detaljer.
Som de forklarer i et papir, der nu er offentliggjort i tidsskriftet Naturkommunikation, kan disse fremskridt ændre den måde, hvorpå lægemidler er designet til brystkræftbehandling og endda behandling af intellektuelt handicap eller neurologiske lidelser.
Et 'vigtigt og interessant enzym'
Prof. Montoya og kolleger brugte en teknik kendt som røntgenkrystallografi til at beskrive TLK2's struktur i meget større detaljer end tidligere forsøgt på molekylært niveau.
Forskerne tog deres kue fra eksisterende undersøgelser, der viste, at mennesker med et intellektuelt handicap har en mutation af TLK2 gen, der påvirker produktionen af enzymet.
I den nylige forskning bekræfter forskerne denne sammenhæng og anerkender, at visse genetiske varianter forbundet med dette handicap betyder, at TLK2 gøres underaktiv.
Efter undersøgelser, der har vist, at TLK2 er overaktiv i ER-positive brystcancerceller, besluttede teamet desuden at teste virkningen af forskellige småmolekylære lægemidler på dette enzym.
De testede disse lægemidler - målrettet mod TLK2 i humane brystcancerceller - og fandt ud af, at det er muligt at undertrykke dets unormale aktivitetsniveauer.
”Vi skitserer strukturen for dette vigtige og interessante enzym. Når vi først ved, hvordan det er struktureret, vil det være meget lettere at udvikle lægemidler, der er målrettet mod enzymet, enten hæmme eller styrke det. ”
Prof. Guillermo Montoya
"Denne undersøgelse", fortsætter professor Montoya, "peger således direkte på lægemiddeldesign, da den har identificeret nogle konkrete mekanismer, der skal tages i betragtning."
I fremtiden vil Prof. Montoya og team gerne gå videre og eksperimentere med måder at målrette TLK2 mod brystkræft og intellektuelt handicap på.
De håber, at de til sidst vil være i stand til at bruge deres forbedrede viden om dette enzyms biomolekylære struktur til at forfine eksisterende lægemidler, der bruges til at behandle disse to tilstande.
